目的明确在正常生理及心肌肥大病理模型中SIRT6的表达及去乙酰化酶活性变化,阐明SIRT6在心肌肥大中的作用,并进一步探讨其分子机制是否与NF-κB通路相关。方法在AngⅡ诱导的新生大鼠心肌细胞肥大模型和腹主动脉缩窄诱导的SD大鼠心肌肥厚模型中,分别利用Real-time PCR及Westem Blot检测SIRT6的mRNA和蛋白水平;利用过表达和RNA干扰阐明SIRT6对于AngⅡ诱导的心肌细胞肥大的调控作用;利用免疫共沉淀研究SIRT6与NF-κB之间的相互作用;利用双荧光素酶报告基因测定SIRT6对NF-κB依赖性转录活性的影响。结果 (1)在AngⅡ诱导的心肌细胞肥大模型中,SIRT1、SIRT6的mRNA表达升高,SIRT7的mRNA表达下降,SIRT6表达变化最明显。(2)在心肌肥大细胞及动物模型中,SIRT6的表达显著升高,而SIRT6的去乙酰化酶活性和NAD含量均显著下降。(3)过表达SIRT6野生型质粒能显著抑制AngⅡ诱导的心肌细胞表面积增加和肥大基因表达增加,但过表达其酶突变型质粒H133Y则无此效应。利用RNA干扰将SIRT6基因沉默,心肌细胞表面积增加,肥大基因表达上调。(4)心肌细胞中SIRT6与NF-κB催化亚基p65发生相互作用,且这种相互作用被AngⅡ增强。NF-κB的抑制剂PDTC预处理能逆转SIRT6基因沉默导致的促肥大效应。过表达SIRT6抑制NF-κB报告基因的活性。结论在心肌肥大过程中,SIRT6的表达上调而去乙酰化酶活性下调。SIRT6负性调控心肌细胞肥大,此作用依赖于其去乙酰化酶活性,其可能通过与NF-κB相互作用并抑制NF-κB依赖性转录活性发挥效应。