基于加强抗肿瘤免疫的癌症分步治疗新策略

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目的:恶性肿瘤的扩散是其高死亡率的原因,手术、化疗与放疗等经典疗法并不能明显提高生存率,反而降低生活质量,破坏器官结构完整性与功能。基于发病机制的基因治疗、免疫治疗及抗血管增生治疗在临床试验(clinical trial)中也未取得预期疗效,反而引起致命性并发症。因此,要提高恶性肿瘤治愈率就必须对目前的抗癌疗法进行重新设计与实施。方法与结果:恶性肿瘤的形成包括肿瘤发生(tumorigenesis)和免疫监视(immune surveillance)异常2方面,免疫监视又分先天性和获得性抗肿瘤免疫(antitumor immunity)。我们认为通过以加强抗肿瘤免疫为中心的治疗方案又可能治愈恶性肿瘤,因为1)临床资料显示某些病人的恶性肿瘤可自发消退;2)某些实验动物具有天然的抗肿瘤免疫;3)由于肿瘤的免疫编辑(immunoediting),恶性肿瘤必伴免疫抑制和抗肿瘤免疫低下;4)由于癌细胞的自然选择和免疫选择,任何只针对肿瘤发生的疗法如化疗与放疗均将以失败而告终。我们建议用以下"分步治疗策略(stepwise cancer therapy)"获得原理实证(proof of principle):1)直接移除或抑制癌细胞、破坏肿瘤微环境。癌细胞与新生血管及其它细胞一道形成肿瘤微环境,阻碍抗肿瘤免疫的形成与肿瘤杀伤细胞的进入。癌细胞还分泌大量外涵体(exosome),导致免疫抑制,如抑制性的调节T细胞(TReg)数量增加。建议通过微创手术或采用小剂量、单疗程化疗或放疗实现。微创手术能部分切除肿瘤病灶、减少肿瘤外涵体分泌、破坏肿瘤微环境。2)解除免疫抑制。最重要的是纠正外涵体血症,应在完成第1步后立即进入,可通过血液净化疗法。可同时使用TReg抑制剂。3)促进肿瘤抗原的呈递。光动力疗法(photodynamictherapy,PDT)既能选择性杀伤肿瘤细胞,又能有效释放肿瘤抗原,刺激抗肿瘤免疫。4)加强先天性抗肿瘤免疫。可使用NK细胞和巨噬细胞激活制剂,联合使用卡介苗、Coley氏毒素。5)加强获得性抗肿瘤免疫。可通过基于树突状细胞的肿瘤疫苗技术实现。6)双特异单链抗体(bispecific single-chain antibody)疗法。结论:初步临床试验已取得巨大成功。治疗过程中要监测淋巴细胞、NK细胞计数与功能,保持足够数量和功能的淋巴细胞与NK细胞,必要时加用集落形成因子、干扰素等。我们建议对这样的分步治疗策略进行系统、多中心临床试验和转化医学研究。
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