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目的:参与调控多种炎性通路的支架蛋白GNB2L1与肝细胞癌(HCC)发生发展密切相关。然而在肝细胞癌(HCC)发生早期GNB2L1是否通过调控炎性微环境促使肝细胞癌的发生,还不清楚。本研究利用肝实质细胞条件性敲除GNB2L1小鼠模型(Gnb2l1Δhep),探讨GBN2L1调控肝癌炎性微环境介导HCC发生的机制,为肝细胞癌恶性转化提供全新的干预靶点。方法:利用致癌剂二乙基亚硝胺(DEN)诱导Gnb2l1Δhep小鼠产生HCC,与野生小鼠比较观测肿瘤成瘤率,瘤体积;检测肝内炎性细胞因子的分泌,炎性细胞的浸润情况;分离原代巨噬细胞检测其炎性因子表达情况;免疫印迹检测MAPK、STAT、NF-k B等炎性信号通路的变化;敲低或过表达GNB2L1分析对肿瘤肝细胞干性的影响;免疫组化分析临床HCC组织中GNB2L1与Nanog、Oct4、Sox2等干性相关蛋白的相关性。结果:研究发现在小鼠肝实质细胞中敲除GNB2L1导致DEN诱导的肝细胞癌的成瘤率下降,肿瘤数与瘤重也均明显降低。HE染色显示野生小鼠中炎性浸润的细胞明显要比敲除小鼠多。敲除小鼠肝组织中炎性因子(IL-6、TNF-α)表达明显减少。同样在体外分离原代巨噬细胞,敲低或敲除GNB2L1也检测到LPS诱导的炎性因子表达受到抑制。进一步研究显示GNB2L1可能通过激活NF-k B和MAPK信号通路促进巨噬细胞分泌炎性因子,而在炎性条件下GNB2L1通过与Nanog的相互作用促进肝癌干细胞的产生。免疫组化也显示GNB2L1与Nanog的表达具有正相关性。结论:多功能支架蛋白GNB2L1参与调控肝癌炎性微环境(炎性因子与炎性细胞),直接或间接诱发肝癌干细胞的产生,最终导致HCC的发生。我们的工作丰富和加深了对"炎-癌"转化分子机制的认识,希望能为今后以GNB2L1为靶点的肿瘤精准治疗提供理论依据。