目的:通过对慢性乙型重型肝炎/慢加急性(亚急性)、慢性乙型肝衰竭(下同)受试者进行早期个体化复杂干预的中西医结合综合治疗,筛选有效治疗方案,减少并发证的发生,降低病死率。方法:1、试验设计:采用前瞻性、多中心、随机、对照试验设计,将962例纳入对象按照试验组(中西医结合治疗组)与对照组(西医治疗组)2:1的比例,随机分配入试验组和对照组。按入组情况分,试验组667例,对照组295例,按疾病诊断分,慢加急性(亚急性)肝衰竭511例,慢性肝衰竭451例。2、观察指标:中医临床症状分级评分表、并发症、实验室检测指标、辅助检查项目、生存质量、不良反应。3、疗效评价指标;(1)主要评价指标:病死率、并发症发生率。(2)次要评价指标:有效性评价、中医临床症状改善率、MELD评分变化、生存质量改善情况。4、试验人群:符合2006年《肝衰竭诊疗指南》中慢加急性(亚急性)肝衰竭、慢性肝衰竭诊断标准的住院患者,全部为乙型肝炎患者。5、给药方案:对照组采用A+C方法,试验组采用A+B+C方法。其中:A—基础治疗;B—中医药治疗;C—对症支持治疗。6、疗程:治疗观察期8周;随访期48周。7、有效性评价:根据2002年《中药新药临床研究指导原则》(试行)及中国人民解放军总后勤部卫生部编印下发的《临床疾病诊断依据治愈好转标准》,并结合临床经验制定疗效标准,分为临床治愈、显效、有效、无效、死亡。8、安全性评价:血、尿、便常规及肾功能:分别在第0周、4周、8周、12周、24周、48周对检查结果进行统计分析。9、不良事件发生率:分别在治疗4周、8周、12周、24周和48周时的不良事件发生率统计分析。10、统计分析方法:所有的统计检验均采用P值小于0.05将被认为所检验的差别有统计意义。定量指标的描述将计算均数、标准差、中位数、最小值、最大值。分类指标的描述各类的例数及百分数。对基线分析中的一般信息、各实验室检测指标、中医临床症状分级评分、生存质量评分的治疗前各指标,进行描述统计和组间比较。对基线不齐的指标,在疗效评价时作为校正因素,纳入分析,考虑协变量分析或分层分析。疗效分析中,组间比较根据不同数据类型,采用以下方法:计量资料考虑t检验和非参检验;等级资料考虑wilcoxon秩和检验;计数资料考虑卡方检验、fisher检验等。由于研究共11个时点[8(治疗期)+3(随访期)],且病死率和并发症发生率为主要指标,采用生存分析方法。安全性分析中,对两组不良反应发生率和种类,实验室检测的情况,进行描述分析。结果:1、病死率情况:该方案在全国20个分中心近2年的研究观察,结果表明:(1)所有入组患者48周总的病死率为37.08%,与回顾性预后研究病死率(56.1%)比较降低了19.02%(48周病死率在慢加急性、亚急性肝衰竭为29.12%,降低26.98%;慢性肝衰竭为45.43%,降低10.67%)。(2)与对照组相比,试验组可以显著降低慢加急性(亚急性)肝衰竭的病死率,二者48周病死率分别为对照组36.49%和试验组25.99%,两组对比,P<0.01。(3)对慢性肝衰竭患者而言,两种治疗方法的疗效近似,48周病死率分别为43.18%和46.51%,而且随着治疗时间的延长病死率逐渐上升。(4)慢加急性(亚急性)肝衰竭早期、中期两组病死率较低,两组48周早期病死率分别为2.78%和0.92%,中期病死率分别为15.02%和14.65%,而晚期患者病死率均较高,分别达到94%和76.39%。2、生存分析情况:乘积极限估计结果显示,慢加急性(亚急性)肝衰竭经2组生存曲线间齐性检验,对照组和试验组的生存时间存在显著差异,试验组的生存率高于对照组。慢性肝衰竭生存率比较未见显著性差异。3、预后影响因素:考虑人口学、生活习惯、并发症、组别等影响因素对生存状况的影响,采用Cox比例风险模型,得出影响慢加急性(亚急性)肝衰竭生存时间的主要危险因素包括:有无败血症、肝性脑病、消化道出血、原发性腹膜炎、年龄。而传播途径-性接触(与传播途径-不详相比)、饮酒-无(与饮酒-常有相比)、分期-早、中期(与晚期相比)、试验组(与对照组相比)属于保护因素;电解质紊乱和原发性腹膜炎是慢性肝衰竭的显著危险因素。4、并发症控制情况:与对照组相比,试验组在控制腹水、肝性脑病、电解质紊乱、肝肾综合征以及其他感染方面有一定优势,尤其在控制腹水方面作用比较明显。5、MELD评分情况:结果显示,在慢加急性(亚急性)肝衰竭各中心间存在中心效应,不同中心随时间变化有统计学差异;两组随时间均呈显著下降趋势(βt=-0.2066,P=0.0011);2组随时间变化的趋势有显著统计学差异(βgr*t=-0.0939,P=0.0059),试验组的MELD评分随时间下降的趋势快于对照组。在慢性肝衰竭患者各中心间存在中心效应,不同中心随时间变化有统计学差异;两组随时间均呈下降趋势,但不显著(βt=-0.0962,P=0.3806);2组随时间变化的趋势无显著统计学差异(βgr*t=-0.0187,P=0.3776)。6、疗效评价分析:将患者治疗结局分为临床治愈、显效、有效、无效和死亡五种情况,在慢加急性(亚急性)肝衰竭患者当中,试验组的临床治愈率、显效率和有效率分别为15.8%、44.7%和6.7%,对照组分别为15.4%、34.9%和4.1%,经秩和检验,P<0.05,试验组明显优于对照组,而在无效率、死亡率方面,前者分别为11.9%、20.8%,后者分别为14.8%、30.9%,经秩和检验,P<0.05,试验组明显低于对照组;在慢性肝衰竭患者的五种结局比较显示,2组结果近似;此外,慢加急性(亚急性)肝衰竭患者的临床治愈率和显效率明显高于慢性肝衰竭患者,而在有效率、无效率和死亡率方面慢加急性(亚急性)肝衰竭患者明显低于慢性肝衰竭患者,说明慢加急性(亚急性)肝衰竭患者病情更易获得完全缓解,此种现象决定于二者肝病基础的不同。7、中医症状改善率:在中医症状的改善方面,试验组在慢加急性(亚急性)肝衰竭患者乏力、神疲懒言、畏寒肢冷、尿黄、食欲减退、腹胀、小便不利、急躁易怒、太息、失眠、抑郁、肢体困重、胁痛、腹胀大如鼓、水肿、鼻衄、肌衄等症状方面优于对照组,在皮肤瘙痒、口苦、抑郁、口干、胁痛、便下不爽、大便干结、矢气不畅、水肿、肌衄等症状的改善程度上亦优于对照组;而对于慢性肝衰竭患者,试验组在改善乏力、神疲懒言、食欲减退、腹胀、小便不利、太息、抑郁、肢体困重、腹胀大如鼓、水肿、爪甲青紫、鼻衄、肌衄等症状方面优于对照组,在改善皮肤瘙痒、口苦、抑郁、便下不爽、大便干结、水肿、肌衄等症状的程度上优于对照组。8、生存质量改善情况:通过对SF-36健康调查表和世界卫生组织生存质量测定量表简表(WHOQOL-BRIEF)的总分及各领域动态分析表明,对慢加急(亚急性)肝衰竭的社会关系领域的改善试验组优于对照组;对慢性肝衰竭,则在生理、心理、社会交往、躯体等领域及总分等方面,试验组优于对照组;相比较而言,对慢性肝衰竭患者的改善作用更为突出。9、安全性分析:两组当中血、尿、便常规及肾功能均未发生明显异常指标变化;慢加急性(亚急性)肝衰竭试验组出现4例不良事件,有1例未采取任何措施自行缓解,其他3例均采取处理措施,其中1例选择退出试验研究。总共报告4例严重不良事件,对照组1例,试验组3例,均与治疗用药无关。慢性肝衰竭试验组出现1例不良事件,程度较轻,经处理后缓解;出现5例严重不良事件,其中试验组3例,对照组2例,程度较重,但均与治疗用药无关,提示本研究所采用的治疗方案是安全的。结论:通过前瞻性、多中心、随机对照临床试验结果显示,中西医结合治疗方案具有良好的安全性:可以明显降低慢性乙型重型肝炎患者的病死率,提高生存率,减少并发症的发生,改善MELD评分,提高临床疗效..改善中医症状,提高患者的生命质量和生存质量。对于在失代偿期肝硬化基础上发生的慢性肝衰竭,由于预后较差,有条件者宜行肝移植。