中药安全性事关用药者的健康和生命,是我国医药领域的重大科技问题。近年来,与中药相关的安全性事件时常发生,甚至有些传统记载无毒的常用中药包括补益药（如何首乌、补骨脂等）在临床上也出现了一些毒副反应。然而,目前对中药安全性研究仍然不充分,可提供用于临床用药参考的安全性信息还很有限。与西药单一明确的物质基础不同,中药的物质基础极为复杂,很多中药的活性成分和毒性成分未完全搞清楚,二者之间的关系不明确,绝大多数中药的体内过程、活性物质以及毒性物质在体内的生物转化规律、潜在毒性机制均未阐明。中药的潜在毒性常常呈现隐匿性发生的特点,很多是在大剂量、长期用药后发生,早期不容易发现。现有的常规用于西药的安全性评价方法不一定能够客观地评价中药的安全性,因此,有必要针对不同种类的中药,建立符合中药特点的安全性评价方法。以下以含重金属中药和中药注射剂的安全性研宄为例加以说明。1.含重金属中药的安全性研宄含重金属朱砂、雄黄等中药的安全性常常受到质疑,人们普遍认为凡是含汞或含砷的物质都是有很大的毒性。实际上,不同形态的汞、砷,其毒性有很大的差异。例如,有机束（如甲基汞）的毒性显著高于无机汞;而有机砷（如单甲基砷、二甲基砷、甜菜碱砷、砷胆碱等）的毒性显著低于无机砷（三价或五价无机砷）。因此,体内存在的汞或砷的形态不同,其毒性是有很大区别的.为了客观评价此类中药的安全性,除了进行常规的毒理学研究之外,还需要研究朱砂、雄黄用药后,血液、尿液以及重要脏器中不同形态萊、砷的存在状态、分布和蓄积特点,探讨不同形态汞、砷化合物的转化和清除规律;搞清楚重要脏器中不同形态汞、砷蓄积与脏器毒性的相关性等。本团队发现,给大鼠灌胃雄黄后,毒性较大的无机砷进入体内后,可较快地转变为毒性很低的二甲基砷,血液中的分布最高,这与砷制剂治疗白血病所需的药物分布相一致。另外还观察到,大鼠长期给予雄黄后,二甲基砷是在肝脏和肾脏中的主要存在形态,使得雄黄不容易产生肝肾毒性。而给大鼠灌胃给予朱砂或含朱砂的复方后,血液、肝、肾中存在的汞形态是以无机汞为主,甲基汞和乙基汞非常低。同时,在长期毒性研究中发现,中药复方配伍可显著降低朱砂用药后肝、肾和血液中的汞蓄积水平。以上研究,客观地评价了含朱砂、雄黄中药的安全性,揭示了含重金属中药的体内解毒以及配伍减毒机制。同时提示,对于朱砂、雄黄而言,不能以总汞、总砷含量作为评估毒性的依据,而应该考虑汞、砷化合物的形态。2.中药注射剂的安全性研宂中药注射剂最主要并容易导致生命危险的不良反应是过敏样反应。然而,关于中药注射剂过敏样反应的基础研究非常薄弱,存在很多瓶颈问题没有解决,主要包括:（1）过敏样反应性质不明确;（2）致敏物质不清楚;（3）缺乏敏感可靠的过敏样反应研宂模型和检测技术;（4）过敏样反应机理不清楚;（4）生产过程中缺乏适用性强和可靠的致敏性检测方法,现有的产品检测方法假阴性过高,难以对产品风险实现有效控制。本团队通过对中药注射剂不良反应进行临床特点分析和大量的实验研究,发现中药注射剂的过敏样反应是以类过敏反应为主,而不一定是IgE介导的速发型过敏反应。这一发现,纠正了长期以来将中药注射剂类过敏反应与过敏反应相混淆的错误认识,提示临床上应该按照类过敏反应来正确处理中药注射剂的过敏样反应,并且对中药注射剂过敏样物质的筛选、产品的检测方法等也应该采取与过敏反应不同的方法。目前国际上对药物的类过敏反应没有成熟的研宄模型和检测方法,因此,首先需要建立相关的模型和方法,实现方法学突破。根据类过敏反应的皮肤和呼吸症状以及血压下降等临床表现以及血管通透性增高病理机制,建立了以皮肤和肺组织渗出为主要检测指标的小鼠类过敏反应模型、以皮肤水肿为主的大鼠皮肤类过敏模型以及以各种过敏症状以及血压下降为检测指标犬类过敏模型。另外,采用体外肥大细胞、血管内皮细胞建立了两种细胞类过敏检测模型。利用上述不同的模型,对10余种中药注射剂以及10余种西药注射剂进行了类过敏反应研究,证明动物模型可以较好地反映类过敏反应,与临床有较好的一致性;细胞模型可用于快速筛选和机制探讨。其中小鼠模型剂适用于快速筛选,也适用于物质基础研宄和机理研宄等。在建立了模型的基础上,以双黄连注射液为代表,进行了机理研宄,发现类过敏反应与剂量明显相关,提示临床上通过严格控制剂量可以降低类过敏反应发生。另外发现,组胺和RhoA/RCOK信号通路在类过敏反应发生中起重要作用,抗组胺和采用ROCK抑制剂可明显减轻类过敏反应。这提示在临床上对于必须使用但又有较明显类过敏反应的药物,可以考虑采用抗组胺药或/和ROCK抑制剂来预防不良反应发生。中药注射剂致敏物质不清楚,阻碍了其工艺优化和质量提高,也是注射剂新药研发中的安全性方面的棘手问题。为此,利用高分辨液质联用技术、快速分离手段以及类过敏筛选模型等方法,建立了成套的中药致敏物质筛选技术,以双黄连注射液和鱼腥草注射液为代表,进行了系统的化学组分/成分类过敏筛选和鉴定,确定了双黄连注射液的类过敏成分以及鱼腥草注射液的类过敏物质（吐温80）。又采用化学成分定向敲除技术,验证了类过敏成分去除后,的确基本消除了类过敏反应。另外,通过多种增溶剂替代吐温的研宄,找到了一种安全性较好的增溶剂,使得鱼腥草注射液的类过敏反应可消除。这套技术可推广用于其他中药注射剂的致敏物质筛选和技术改进。中药注射剂生产过程中需要对产品进行安全性检测,以控制产品风险。但目前类过敏检测方法缺乏。为此,利用小鼠类过敏模型,以双黄连注射液、血必净注射液、益气复脉注射液为代表,建立了产品类过敏检测法,通过严格的方法学研宄,证明这种方法快速、灵敏、操作简便,重复性好,并且与临床具有较好的一致性,可考虑推广用于生产过程中产品安全性检测,以对产品进行类过敏风险控制。总之,目前对中药注射剂主要不良反应的特点有了正确的认识,建立了临床前安全性评价模型,建立了较可靠致敏物质的筛选和鉴定方法,也建立了产品的类过敏检测方法。这些在方法学和检测技术方面的突破为中药注射剂的上市后再评价提供了良好的基础。一些成功的范例证明是完全有可能解决中药注射剂不良反应问题的,也为中药注射剂新药研发中安全性问题的解决提供的切实可行的方案。通过机理研宄和一些合理用药方案的研宄,为临床上预防中药注射剂的不良反应提供了良好基础。