小牛血去蛋白提取物注射液通过氧化应激介导的线粒体凋亡通路对阿尔兹海默症药理作用的研究

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神经系统退行性疾病是一种神经系统疾病,主要分为急性退行性疾病(中风,脑损伤等)和慢性神经退行性疾病(阿尔茨海默症,帕金森病,肌萎缩侧索硬化症等),其发病机制复杂,对机体伤害大,是严重威胁老年人健康的因素之一。阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease; AD)表现为记忆功能退化和认知功能障碍,最终导致身体机能不全和死亡。研究发现氧化应激、细胞凋亡、线粒体功能障碍与AD发生发展的整个病理过程密切相关。无论是Aβ还是Tau蛋白导致的神经元细胞凋亡,都可导致氧化应激效应,进一步加剧凋亡。小牛血去蛋白提取物注射液(Deproteinized Calf Blood Extractives Injection,DCBEI)为新鲜小牛血经去蛋白、浓缩及超滤等工艺制得的含有无机物及小分子有机物的无菌水溶液。适用症为:(1)改善脑部血液循环和营养障碍性疾病(缺血性损害,颅脑外伤)所引起的神经功能缺损;(2)末稍动脉,静脉循环障碍及其引起的动脉血管病,腿部溃疡;(3)皮肤移植术、皮肤烧伤、烫伤、糜烂、愈合伤口(创伤,褥疮)、放射所致的皮肤以及粘膜损伤等。然而,DCBEI对阿尔兹海默症的影响并未得到系统报道。本文主要从氧化应激介导的线粒体凋亡通路研究DCBEI对阿尔兹海默症的治疗效果及初步机制。本研究包括以下两部分:1.DCBEI对L-Glu诱导原代海马神经元凋亡保护功能的研究应用浓度为25 mML-Glu建立L-Glu诱导的海马神经元细胞(HT22细胞)凋亡模型,通过MTT实验方法检测细胞模型中的细胞存活率,经过8mg/mL的DCBEI浓度处理后细胞的存活率与细胞凋亡模型相比提高20%;通过DCFH-DA荧光染色和流式细胞术氧化应激检测测定细胞内活性氧(ROS)的积累,通过载入JC-1荧光探针检测线粒体膜电位(MMP)的改变,通过试剂盒分析HT22细胞caspase-3/7、caspase-8以及caspase-9的活性。结果表明DCBEI显著改善细胞活力、抵抗细胞凋亡、抑制细胞内活性氧的累积、抑制caspase家族因子的活化以及恢复MMP。2.DCBEI清除APP/PS1小鼠脑中Tau蛋白及Aβ异常积累作用及机制研究APP/PS1小鼠到达8月龄后进行DCBEI给药处理,经过4周给药治疗后,进行行为学测试和生理生化指标测定。结果表明,DCBEI降低了旷场实验中小鼠中心活动的时间,降低了Y迷宫测试中寻找到食物的时间,降低了水迷宫测试中的逃避潜伏时间,增加量跳台测试中潜伏期的时间。应用免疫组化实验方法对小鼠脑海马区Tau蛋白、β-淀粉样蛋白(Aβ)以及4HNE含量进行检测,应用TUNEL荧光染色的的方法检测小鼠脑海马的凋亡率,结果显示,DCBEI降低了小鼠海马中的凋亡率,Aβ沉积,氧化损伤和p-Tau聚集。此外,DCBEI不仅提高小鼠血清及脑内海马区中超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)的活性,还抑制了ROS的水平升高,从而改善了APP/PS1小鼠体内氧化应激状态。综上所述,本研究在L-Glu诱导的海马神经元凋亡模型及APP/PS1小鼠模型中,通过对凋亡比率、Tau蛋白含量、线粒体功能、鼠行为学、血液及组织生化指标、氧化应激及凋亡相关因子等的测定,明确了小牛血去蛋白提取物注射液的神经保护和氧化应激介导的线粒体凋亡通路在DCBEI缓解AD病症中的作用。本项目的研究成果将为DCBEI缓解或治疗AD的应用奠定理论基础,为生物类药物的功效评价、与氧化应激介导的线粒体凋亡通路相关的药理机制研究提供思路。
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