NRG1在间歇运动提高心肌细胞钙瞬变和收缩功能中的作用及其机制探讨

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目的:研究间歇运动(AIT)和神经调节蛋白1(NRGI)对正常大鼠和离体心脏心肌细胞收缩功能的影响,并探讨AIT提升心肌细胞收缩能力的可能机制。方法:24只3月龄雄性SD大鼠随机分为安静组(C组)和运动组(CE组),CE组采用跑台运动,先进行1wk的适应性训练(10m/min×30min/d),正式训练采用跑速递增方式(10m/min×10min→15m/min×4min→20m/min×4min→25m/min×4min,1h/d×5d/wk×8wk)。运动结束后次日,腹腔麻醉,每组各取8只常规测定左室收缩压(LVSP)、左室舒张末压(LVEDP)、左室压力变化速率(±dp/dt max)等心功能指标,然后断头处死快速取心,入液氮后移至-80℃冰箱。Western blot实验测定心肌NRG1、pPI3K、pAkt、peNOS、PKG、pPLN和SERCA2a蛋白表达;RT-qPCR实验测定心肌serca2a基因表达。每组各另取4只进行心肌细胞急性分离,其中C组心肌细胞取一部分加外源性重组NRG1刺激(C+NRG1组),采用单细胞动缘探测系统(Ionoptix)测定心肌细胞最大收缩幅度(Peak twitch amplitude,PTA)、肌节缩短分数(SL shortening%)和最大收缩及复长速率(±dl/dtmax)等指标反映心肌细胞收缩功能,同步测定心肌细胞Ca2+荧光比率改变幅度(Ratio amplitude)、[Ca2+]i变化百分数([Ca2+]i Amplitude)、达峰速率(Departure velocity)、达基线速率(Return velocity)、达峰时程(Time to peak,TTP)和达基线时程(Time to baseline,TTB)等指标反映钙瞬变。结果:1)间歇运动刺激心肌组织NRG1水平升高并激活NRG1-SERCA2a信号通路。与C组比较,CE组大鼠心肌NRG1、PKG蛋白表达和PI3K、Akt、eNOS、PLN磷酸化水平均显著升高(P<0.05,P<0.01),而且心肌细胞Ca2+关键调控因子SERCA2a蛋白及基因表达亦显著升高(P<0.05,P<0.01)。说明间歇运动可有效激活NRG1及其下游通路,上调SERCA2a表达水平,可能参与调控心肌Ca2+水平。2)间歇运动增强心脏收缩功能。心功能测试结果显示,与C组比较,CE组大鼠LVSP和±dp/dtmax显著升高(P<0.05,P<0.01),LVEDP显著下降(P<0.05)。表明,间歇运动可增强大鼠心功能,可能与心肌中NRG1-SERCA2a通路激活有关。3)NRG1或间歇运动显著提高大鼠心肌细胞钙瞬变和收缩能力。心肌细胞收缩实时影像由IonOptix的MyoCam照相系统采集并呈现在显示器上,并生成Sarc Length变化曲线;心肌细胞钙瞬变Ratio曲线由IonOptix光电倍增系统采集Ca2+荧光强度变化并计算生。拟合后心肌细胞收缩和钙瞬变曲线显示,与C组比较,CE组和C+NRG1组大鼠心肌细胞Sarc Length和Ratio幅度均有不同程度的升高,说明间歇运动与NRG1均可影响大鼠心肌细胞钙瞬变和收缩功能,且Ratio和Sarc Length的变化趋势相同,说明收缩功能与钙瞬变紧密相关。钙瞬变测定结果表明,与C组相比,CE组和C+NRG1组大鼠心肌细胞Ratio amplitude、[Ca2+]i Amplitude、Departure velocity和Return velocity值均显著升高(P<0.01,P<0.05),TTP、TTP50%和TTB50%均显著缩短(P<0.05,P<0.01)。说明间歇运动与NRG1刺激均可改善大鼠心肌细胞钙调控能力,增强钙瞬变。心肌细胞收缩功能测定结果显示,与C组比较,CE组大鼠心肌细胞肌节SL Shortening%、±dl/dtmax均明显升高(P<0.05),C+NRG1组大鼠心肌细胞肌节PTA、SL Shortening%、±dl/dtmax均显著升高(P<0.01)。说明间歇运动与NRG1均可显著提升心肌细胞收缩功能。结论:间歇运动可刺激大鼠心肌NRG1水平升高,活化NRG1-SERCA2a通路并提升心功能;外源性NRG1和间歇运动均能够显著增强大鼠心肌细胞钙瞬变,从而提升其收缩能力;间歇运动提升心肌细胞收缩能力与心肌NRG1-SERCA2a通路的激活有关。表明,间歇运动通过刺激内源性NRG1水平升高,激活NRG1-SERCA2a通路,增加心肌细胞钙瞬变及其收缩能力,显著改善心功能。
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