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目的 EETs作为一种内皮衍生性超级化因子具有血管内皮保护作用。可溶性表氧化物水解酶(sEH)可将EETs降解为相对无活性的二氢-二十碳三烯酸。本研究旨在探讨同型半胱氨酸(Hcy)对血管内皮sEH的调节机制以及意义。方法采用定量RT-PCR和蛋白印迹分别检测Hcy和/或TUPS或内质网应激(ERS)激动剂、抑制剂或ATF6腺病毒干预的原代人脐静脉内皮细胞(HUVECs)中sEH、ERS基因和内皮活化相关基因mRNA和蛋白的表达。动物实验采用7～8周龄雄性C57小鼠,分为4组:正常对照组(普通饮食),高蛋氨酸组(2%蛋氨酸饲料喂养),高蛋氨酸+sEH抑制剂(TUPS,饮水)组和sEH基因敲除小鼠+高蛋氨酸组。第4周末处死,检测血清Hcy浓度和胸主动脉sEH、ERS基因和内皮活化相关基因的表达。结果 Hcy以剂量和时间依赖性上调HUVECs sEHmRNA和蛋白水平的表达,而ERS抑制剂牛黄酸或ATF6通路抑制剂(AEBSF)均显著逆转Hcy对sEH的上调作用,同时ATF6腺病毒过表达也可增加sEH的表达水平。TUPS可以显著逆转Hcy对ICAM-1和VCAM-1的上调作用。喂养高蛋氨酸的三组小鼠血清Hcy浓度较对照组均升高(P<0.05),高蛋氨酸组较对照组血管内皮sEH、GRP78、caspase-12、ICAM-1和VCAM-1表达升高,但高蛋氨酸+sEH基因敲除小鼠组和TUPS组ICAM-1和VCAM-1的表达较高蛋氨酸组降低。结论 Hcy通过ERS/ATF6上调内皮sEH的表达;抑制sEH水解酶的活性可以减轻高Hcy诱导的血管内皮功能紊乱,其机制可能与增加EETs的内皮保护活性有关。