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目的探讨不同年龄段低剂量铅、镉、汞三种重金属混合(metal mixtures,MM)暴露对大鼠空间学习记忆的影响及其作用机制,为阐明低剂量重金属混合暴露的神经毒性及其机制提供依据。方法不同年龄段-孕期至断乳(Postnatal day 23,PND23)、孕期至成年(PND83)、断乳至成年(PND21-135)、成年后(PND135-210)饮水暴露1倍三种重金属混合液(1×MM)、5×MM、10×MM建立不同年龄段不同水平MM暴露模型。通过Morris水迷宫评价MM暴露对大鼠空间学习记忆的损伤作用;采用Glogi-cox染色法反应MM暴露对大鼠海马CA1,CA3,DG及皮层树突棘形态的影响;应用膜片钳技术检测急性MM暴露对脑片AMPA介导兴奋性突触后电流(excitatory postsynaptic current,EPSC)的影响;通过Western blot检测AMPAR谷氨酸受体1(glutamate receptor 1,GluR1)亚型的蛋白表达水平,并进一步利用免疫荧光结合激光共聚焦技术,通过MAP2和PSD-95分别标记神经元树突和突触后膜,检测GluR1在神经元树突及突触后膜的定位情况。结果 Morris水迷宫检测发现,PND23、PND83及PND21-135模型大鼠寻找隐匿平台的逃避潜伏期随暴露剂量的增加而延长,且5×MM组和10×MM组与空白对照组相比差异有统计学(P<0.05);此外,通过进一步的学习策略分析发现,MM暴露组相较于空白对照组更偏向于使用非认知的探索策略(P<0.01);而PND135-210模型大鼠MM暴露组寻找隐匿平台的逃避潜伏期与对照组相比无明显变化(P>0.05)。Golgi-cox染色发现,PND23、PND83及PND21-135模型大鼠海马各区及皮层树突棘、细长型树突棘及蘑菇形树突棘密度随暴露水平的增加而降低。膜片钳记录发现急性MM暴露以浓度依赖性的方式降低了EPSC的频率和幅度。Western blot检测发现,PND23、PND83、PND21-135模型大鼠海马和皮层GluR1表达呈浓度依赖性降低。同时,进一步通过免疫荧光检测PND23模型大鼠神经元树突及突触后膜的定位情况,发现大鼠海马各区GluR1表达均出现下降。通过MAP2及PSD95与GluR1免疫荧光双染发现,MM暴露导致海马CA1、CA3、及DG区MAP2-GluR1及PSD95-GluR1共定位点呈浓度依赖性减少。结论生命早期低剂量铅、镉、汞混合暴露可导致大鼠空间认知损伤,这可能与大鼠海马神经元树突棘形态结构以及GluR1表达及分布异常相关。