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程序性细胞坏死(necroptosis/programmed necrosis)是一种caspase非依赖性的程序性细胞死亡方式,因其能被小分子化合物Necrostatin-1(Nec-1)抑制而得名。目前对程序性细胞坏死的认识主要来源于对TNF信号的研究。体外培养体系中加入caspase抑制剂Z-VAD-FMK,TNF可诱导细胞发生程序性坏死,细胞呈现坏死的形态特征:细胞肿胀,破裂,释放细胞内容物,继而引起免疫应答。除TNF外,TLR3和TLR4的配体,某些细菌、病毒感染等均可引起细胞发上程序性细胞坏死。基因敲除鼠和Nec-1的应用使得研究人员对程序性细胞坏死的发生机制有了深入认识。研究表明,程序性细胞坏死是一个受到严密调控的过程,其中RIPK1和RIPK3在此过程中发挥重要作用。目前普遍认为程序性细胞坏死可促进炎症的发生,参与机体抗感染免疫,同时与某些疾病状态下无菌性炎症的发生有关。痘病毒serpin Spi/B13R可抑制caspase-1和caspase-8,因此病毒感染早期产生的TNF可使不同组织出现程序性细胞坏死。小鼠巨细胞病毒可编码细胞死亡抑制分子,如v ICA(viral inhibitor of caspase-8-induced apoptosis)和v IRA(M45基因的产物),vICA可抑制caspase-8的活性,理论上受感染细胞易发生程序性细胞坏死,然而由于M45/v IRA可结合RIPK3从而阻止细胞发生程序性细胞坏死。结核杆菌感染过程中,TNF可促进肉芽肿的形成。研究人员用结核杆菌感染斑马鱼,发现RIPK1/RIPK3对TNF诱导的活性氧自由基的产生和结核杆菌感染导致的程序性细胞坏死至关重要。重要的是,在感染后期,由于巨噬细胞发生程序性坏死,使得大量的结核杆菌被释放到胞外从而加重感染。因此,结核杆菌可通过诱导机体细胞发生程序性细胞坏死从而促进其自身的增殖扩散。另外,程序性细胞坏死参与无菌性炎症的发生,如酒精性肝损伤,缺血性-再灌注损伤以及慢性炎症性疾病,如动脉粥样硬化等。程序性细胞坏死作为一种调节性细胞死亡方式,发生过程中涉及到众多蛋白质分子的相互作用。目前程序性坏死的发生机制及其在疾病中的作用仍未完全阐明,深入研究其发生及其调节机制将有可能为相关疾病的治疗和预防提供新的思路。