【摘 要】
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大规模的基因组测序在多种主要类型肿瘤尤其是结肠癌组织中发现Wnt/β-catenin信号通路的高频率激活性突变,然而,迄今为止临床上尚无靶向Wnt/β-catenin信号通路的治疗药物。
【机 构】
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上海中医药大学中药化学生物学研究中心;
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大规模的基因组测序在多种主要类型肿瘤尤其是结肠癌组织中发现Wnt/β-catenin信号通路的高频率激活性突变,然而,迄今为止临床上尚无靶向Wnt/β-catenin信号通路的治疗药物。在过去的几年中,我们通过筛选美国FDA批准的药物库,发现了数个新型Wnt/β-catenin信号通路抑制剂,并在APC突变的结肠癌细胞、肠道类器官、转基因斑马鱼和Apc突变小鼠中证实了药物对Wnt/β-catenin信号通路的抑制作用。值得注意的是,在Wnt/β-catenin信号通路激活肿瘤细胞中,这些小分子显著性地诱导癌细胞的Wnt信号不对称分裂和DNA在细胞分裂过程中的不对称分离。通过联用DARTS技术和双向荧光差异凝胶电泳(2D-DIGE)和蛋白质谱(MS)技术,我们鉴定了这些临床药物以前未知的直接结合蛋白,鉴定了介导药物抑制Wnt/β-catenin信号通路的靶标蛋白,并发现了一种新的β-catenin蛋白修饰模式-瓜氨酸化。我们的结果为抗癌药物发现和基于靶标蛋白鉴定的药物作用机制研究提供了一个新策略。
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