斑马鱼已被广泛应用于环境毒理学、药物毒理学等多个领域。利用斑马鱼模型对新药进行早期安全性评价,可以在药物研发的早期阶段发现药物的毒性,降低新药研发风险,缩短新药研发周期,提高新药研发的成功率。我们利用斑马鱼模型建立了包含急性毒性、发育毒性(致畸)、器官毒性(心脏毒性、肝脏毒性、肾脏毒性、胃肠毒性等)、免疫毒性、神经毒性、行为学毒性和生殖毒性等诸多方面的药物早期安全性评价技术。利用显微成像技术,对斑马鱼幼鱼的各器官组织,如体节、脊索、尾、鳍、脑、上面部结构、下面部结构、心脏等器官进行评分,并以死亡率、致畸率和孵化率等为参数评价化合物的发育毒性,建立基于斑马鱼模型的药物发育毒性评价技术;以心率、SV-BA距离、血流速率、心包水肿面积和心电图等参数为评价指标,建立了基于斑马鱼模型的药物心脏毒性评价技术;以肝脏面积指数、肝组织形态、肝功能相关酶活性、肝细胞损伤、功能蛋白和细胞因子、肝功能相关基因的表达等为参数为评价指标,建立了基于斑马鱼模型的药物肝脏毒性评价技术;以眼周外形、肾脏形态、肌酐含量、尿蛋白含量及肾功能相关基因的表达等参数为评价指标,建立基于斑马鱼模型的药物肾脏毒性评价技术;以单位时间内肠道蠕动次数、肠黏膜中内皮细胞分泌功能和中肠上皮内吞功能等参数为评价指标,建立基于斑马鱼模型的药物肠道毒性评价技术体系;利用斑马鱼行为分析系统记录特定时间段内斑马鱼行为轨迹,以斑马鱼总游行距离、游行时间和游行速度等参数为评价指标,建立基于斑马鱼模型的药物行为学毒性评价技术体系。本研究建立的由多种斑马鱼毒性模型组成的药物安全性评价体系不但用于开展药物早期毒性评价,同时可用于环境污染物毒性评价研究。利用该体系全面评价了环境大气污染物PM2.5的毒性效应,为阐明PM2.5毒性作用和环境风险评估提供依据。研究发现PM2.5暴露显著增加了斑马鱼的死亡率和畸形率,降低了孵化率和体长。PM2.5对斑马鱼的致畸作用主要表现为身体弯曲、面部和眼部发育缺陷、卵黄囊吸收延滞、鱼鳔缺失和心包水肿等。PM2.5处理组幼鱼自发运动行为明显减少,运动距离和运动速度显著降低,说明PM2.5抑制了幼鱼的运动行为能力。HE染色显示PM2.5导致幼鱼心肌层和肠管壁变薄、肝细胞核萎缩、肌纤维稀疏,提示PM2.5具有明显的心脏、肝脏、胃肠和肌肉毒性。斑马鱼对毒物反应敏感,建立基于斑马鱼的多靶点、多器官、多层次的复合毒性评价模式是国际药物安全性评价和环境毒性评价的发展趋势。