胃癌是一种严重威胁国民健康的常见恶性肿瘤.Smad4作为抑癌基因在胃癌中常出现缺失,突变或者表达下降.以前的研究发现微环境如T细胞Smad4对于维持胃肠道上皮稳态至关重要.但上皮细胞Smad4在胃癌发生发展中的功能未见报道.在本研究中利用Cre-loxp系统介导的组织特异性基因敲除技术在小鼠腺胃上皮细胞特异性敲除Smad4基因,并研究Smad4基因敲除对胃癌发生及发展的影响.首先研制了一种新的胃上皮细胞特异性Cre重组酶转基因小鼠,该小鼠利用肿瘤蛋白52(Tumor protein D52,TPD52)的启动子指导Cre重组酶在胃上皮细胞特异性表达.利用TPD52-Cre小鼠与Smad4条件基因敲除小鼠杂交获得了胃上皮细胞特异性Smad4基因敲除小鼠.Smad4敲除小鼠出生时表现正常，但3月龄后逐渐出现衰弱、体重下降，并在出生后1年内全部死亡。组织形态学研究表明Smad4敲除小鼠出生后逐渐出现胃上皮过度增生、息肉和浸润性腺癌。Brd U标记实验表明Smad4敲除导致胃上皮细胞增殖旺盛。在分子水平上，发现Smad4敲除导致其下游靶分子cyclin D1,c-myc和Spp1表达上升以及其他信号通路如Akt和ERK的激活。综上所述，研制出了一种新的胃上皮细胞特异性的Cre重组酶转基因小鼠，并利用此转基因小鼠阐明了胃上皮细胞Smad4在维持胃上皮细胞稳态、抑制胃癌发生中的重要作用，同时该胃癌小鼠模型也为进一步确切研究胃癌的发生机制和药物筛选提供了理想工具。