基于PK/PD同步模型的加米霉素对副猪嗜血杆菌给药剂量评估

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[目的]明确加米霉素对副猪嗜血杆菌的药动/药效学(PK/PD)同步关系,获得其实现有效治疗的PK/PD参数靶值,以评估加米霉素治疗副猪嗜血杆菌感染的给药剂量。[方法]测定加米霉素对临床分离的190株副猪嗜血杆菌的敏感性指标,考察培养基质(肉汤和血清)对加米霉素抗菌活性的影响。采用分光光度结合细菌计数法,测定加米霉素对副猪嗜血杆菌的抗菌后效应(PAE)和抗生素后亚抑菌浓度效应(PA-SME)。按照当前推荐剂量6.0 mg/kg,在健康三元杂交猪进行单次静脉、肌肉和皮下注射给药的药动学研究。基于含药猪血清的抗菌效果和猪体内的药动学特征,采用抑制型Sigmoid Emax构建加米霉素对副猪嗜血杆菌的半体内PK/PD同步模型,计算实现特定治疗终点的PK/PD靶值。结合副猪嗜血杆菌MIC分布特征、药动学参数和PK/PD关系,采用蒙特卡罗模拟获得加米霉素治疗敏感性不同的副猪嗜血杆菌感染的群体剂量分布。[结果]加米霉素对190株临床分离副猪嗜血杆菌的MIC50和MIC90分别为0.125和2μg/mL。血清基质能够显著提高加米霉素对副猪嗜血杆菌的抗菌活性,其血清中的MIC值仅为肉汤中的1/9。在4×MIC的加米霉素作用1h后,其对副猪嗜血杆菌的PAE和PA-SME分别为1.5~2.4 h和2.7~43 h。加米霉素肌肉和皮下注射后吸收良好,分别在0.63和2.16 h达到峰浓度1.07和0.58μg/mL,半衰期为25.7~28.1 h。血清半体内PK/PD同步关系分析结果表明,加米霉素对副猪嗜血杆菌的最优PK/PD参数为AUC/MIC (R2>97%),其实现杀菌和细菌清除效果的AUC/MIC靶值分别为15.6和21.8。针对MIC群体分布的蒙特卡罗模拟计算得到,加米霉素的推荐给药剂量(6.0 mg/kg)对受试190株副猪嗜血杆菌的有效治愈率为88.65%,而实现90%有效治疗所需的3天最小给药剂量为6.64mg/kg。[结论]当前推荐剂量的加米霉素对敏感性不同的副猪嗜血杆菌感染均表现出积极的治疗效果,研究获得的PK/PD靶值作为重要的剂量评估指标,为加米霉素临床给药方案的调整和优化提供了数据支撑。
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