背景遗传性痉挛性截瘫(Hereditary Spastic Paraplegia,HSP)是一种遗传学上很受关注的神经系统遗传疾病。它是一组以对称性双下肢进行性肌无力和肌张力增高为主要临床特征的神经肌肉疾病。实验室前期在山东青岛地区发现了一个HSP大家系,呈常染色体显性遗传。采用全基因组扫查方法我们将该家系致病基因定位到3q24-26,采用定位候选策略发现人类SLC33A1基因是该家系的致病基因,患者均携带S113R错义突变,家系中的正常个体和群体中未检测到该突变。目的为深入研究SLC33A1基因S113R突变导致HSP的作用机制,我们构建了slc33a1突变基因敲入小鼠模型,并对其进行了表型分析。方法通过基因敲入小鼠的杂合子与杂合子交配,发现无法获得新生纯合子小鼠,提示纯合子小鼠在胚胎期致死。这一结果进一步确定SLC33A1基因突变是致病突变。为了确定slc33a1突变基因敲入小鼠纯合子的致死时间,我们通过解剖与杂合子交配的杂合子孕鼠,分离得到不同胚胎发育时期的胎鼠(E3.5、E7.5、E16.5、E18.5),并利用单纯PCR扩增法和PCR-RFLP法对胎鼠进行基因型鉴定。结果我们发现E7.5、E16.5和E18.5胚胎均未检测到纯合子,仅E3.5胚胎检测到少量纯合子。说明纯合子致死发生在胚胎发育的早期。结论以上结果显示slc33a1基因在小鼠的胚胎早期发育中起着非常重要的作用。