【摘 要】
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目的:NMDA （N-甲基-D-天冬氨酸）受体是离子型谷氨酸受体的一个亚型,在神经系统突触传导发挥重要的生理作用,也和一系列神经类疾病和精神紊乱疾病有关。NMDA拮抗剂类药物常用于治疗癫痫、精神分裂症、神经性疼痛、抑郁症、阿尔兹海默症、帕金森症、和药物成瘾。然而,NMDA拮抗剂也被广泛报道具有潜在的神经毒性（Olney’s lesions）,主要表现为脑神经元的空泡化、变性和坏死。因此,NMDA拮
【出 处】
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第九届药物毒理学年会——新时代·新技术·新策略·新健康论文集
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目的:NMDA （N-甲基-D-天冬氨酸）受体是离子型谷氨酸受体的一个亚型,在神经系统突触传导发挥重要的生理作用,也和一系列神经类疾病和精神紊乱疾病有关。NMDA拮抗剂类药物常用于治疗癫痫、精神分裂症、神经性疼痛、抑郁症、阿尔兹海默症、帕金森症、和药物成瘾。然而,NMDA拮抗剂也被广泛报道具有潜在的神经毒性（Olney’s lesions）,主要表现为脑神经元的空泡化、变性和坏死。因此,NMDA拮抗剂类药物在开展临床试验之前常被要求进行Olney’s lesions的风险评估。本试验目的是建立一种适合评估Olney’s lesions的方法体系。方法:共24只12-16周龄的雌性SD大鼠分为4组,通过单次皮下注射分别给予灭菌注射用水、1、5和10 mg/kg MK-801。给药后分别于4-6小时、24小时、48和72小时用异氟烷麻醉动物,10%中性福尔马林全身灌注进行固定。采集固定后脑组织制片后进行H＆E染色和Bielschowsky银染。每种染色评估脑组织8个切面,从前额皮质经小脑至脑干。使用荧光显微镜辅助神经元变性的鉴定。除此以外,试验中还对动物进行临床观察、体重称量和摄食量评估。结果:5和10 mg/kg剂量组的动物原计划于给药后72小时处死的动物因出现濒死症状于给药后约24小时安乐死。给药后≥1 mg/kg剂量组可见步态异常、共济失调、张力缺失、俯卧、活动减少等症状,≥5 mg/kg剂量组可见呼吸困难、昏睡、流涎和濒死。所有剂量组体重减轻12-14%,1 mg/kg剂量组动物摄食量减少97%。第2至第3天,1 mg/kg剂量组动物摄食量趋于恢复,体重未继续减轻。给予1、5和10 mg/kg MK-801的所有动物均观察到时间和剂量相关脑神经元空泡化、变性和/或坏死。5和10 mg/kg剂量组于给药后4-6小时处死的动物的后扣带回和/或压后皮层的Ⅲ和Ⅳ层可见轻微的神经元空泡化增加。5和10 mg/kg剂量组于给药后24小时处死的动物的后扣带回和/或压后皮层的Ⅲ和Ⅳ层可见剂量相关的轻微至轻度的神经元变性/坏死。1 mg/kg剂量组于给药后48-72小时处死的动物的后扣带回和/或压后皮层的Ⅲ和Ⅳ层所见轻微的神经元变性/坏死比5和10 mg/kg剂量组于给药后24小时处死的动物表现出更明显的细胞核固缩和细胞质嗜伊红增多和致密。结论:雌性SD大鼠单次皮下注射1、5或10 mg/kg MK-801导致脑神经元空泡化、变性/坏死。后扣带回和/或压后皮层的Ⅲ和Ⅳ层所见剂量相关的空泡化和变性/坏死证明该检测方法的灵敏度可靠,所采用的固定和染色方法有效,该方法体系可用于评估药物的神经毒性（Olney’s lesions）
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