雷帕霉素(Rapamycin)是由吸水链霉菌FC904发酵产生的三烯大环内酯类化合物,1999年作为器官移植抗排斥药物上市。近年来,随着对雷帕霉素研究的不断深入,发现雷帕霉素及其衍生物具有抗肿瘤、抗真菌、免疫抑制和抗衰老等多种生物学功能。它的衍生物替西罗莫司(Temsirolimus)和依维莫司(Everolimus)已被FDA批准应用于晚期癌症的治疗。目前,研发雷帕霉素及其衍生物为靶向抗癌药物已成为研究的热点。本文报道采用化学半合成方法研制雷帕霉素新衍生物以及它们体外免疫抑制活性和抗癌活性的研究。以雷帕霉素为先导化合物,在C43位羟基上经酯化和醚化反应引入水溶性的多氮芳香环结构片断,合成了45个结构新颖的雷帕霉素衍生物;同时将C43位羟基转换成氨基,引入含氮杂环结构片断,合成了10个雷帕霉素新衍生物。51个雷帕霉素衍生物的结构经理化性质和波谱学分析,它们被鉴定为结构新颖的雷帕霉素衍生物。应用淋巴细胞转化实验进行免疫抑制活性测定表明:5 1个雷帕霉素新衍生物中有4个衍生物几乎无免疫抑制活性;25个衍生物的免疫抑制活性低于雷帕霉素;22个衍生物的免疫抑制活性与雷帕霉素的相当。应用肿瘤细胞增殖抑制试验进行了衍生物的抗肿瘤活性测定,测试的肿瘤细胞株包括消化系统肿瘤细胞株(胃癌、食管癌和胆囊癌等)、泌尿生殖系统肿瘤细胞株(肾癌、宫颈癌和前列腺癌等)、各种类型的白血病细胞株等。结果表明,许多雷帕霉素新衍生物具有广泛的抗肿瘤活性,且对多株肿瘤细胞增殖的抑制活性强于雷帕霉素,其中包括无免疫抑制活性的雷帕霉素新衍生物。我们将重点对无免疫抑制活性,且具有抗癌活性的雷帕霉素新衍生物作为mTOR靶向低毒的抗癌药物进行研发。