目的:索拉菲尼是临床用于治疗晚期肝癌等多种实体瘤的重要一线药物。在临床的使用中,索拉菲尼的手足皮肤反应(HFSR)的发生率高达70%,减药或停药是目前较为常见的解决策略,但会极大的影响临床治疗。因此亟需对索拉菲尼HFSR的调控机制进行深入研究,以期为其临床干预策略的寻找提供理论支持。方法:采用人源性角质形成细胞、人源性血管内皮细胞,通过PCR、westernblotELISA等技术探索索拉菲尼HFSR的发生模式,并探讨其具体毒性机制;采用ICR小鼠模型,通过组织病理学检测、ELISA等技术探索和确证索拉菲尼HFSR的发生机制和干预策略;采用索拉菲尼服药病人,验证干预策略的可行性。结果:我们发现索拉菲尼并不能直接加速角质形成细胞的增殖或角质化,而是经由血管内皮细胞引起角质化进程的加剧。基于血管内皮细胞和角质形成细胞的对话模型,我们进一步发现在索拉菲尼作用下,血管内皮细胞的释放HB-EGF作为一个中间介质参与角质形成细胞过度角质化。HB-EGF与角质形成细胞上其受体EGFR结合后激活下游JNK2,磷酸化的K2进而稳定SIRT1使其发挥促进角质化的作用。动物水平上,我们发现SIRT1的抑制剂维生素B3可以有效的干预手足皮肤反应的发生。临床应用中,给予两例病人维生素B3干预索拉菲尼的手足皮肤反应,均获得了很好的缓解效果。结论:我们的发现阐明了索拉菲尼引起手足皮肤反应的相关分子通路并提出了SIRT1抑制剂作为一个有效的策略来提高索拉菲尼临床治疗的安全性。