与一般受体和激酶等药物靶标不同,电压(Kv)门控通道是被电压激活,没有明确的常规内源性配体结合口袋,因此阐明小分子作用于Kv通道的分子机制是非常具有挑战性的研究领域.在本研究中,通过小分子探针、同源模建,分子动力学和分子对接技术,与电生理实验数据相结合,我们在Kv通道小分子调控新机制方面开展了两个工作:1)发现并证明了抗癫痫靶点KCNQ2的电压感受区存在激动剂作用位点.对该位点的虚拟筛选发现了9个新颖的KCNQ2通道激动剂,其中2个激动剂对癫痫动物模型有良好的保护作用.2)阐明了4,5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)调控KCNQ2通道机制,发现PIP2与高度同源的Kv1.2、Shaker和KCNQ通道的结合以及对它们的调控作用却都存在显著差异,表明磷脂与膜蛋白相互作用可能是决定大量同源家族膜蛋白功能差异的重要因素之一.