DNA损伤检验点磷酸肌醇-3-激酶相关蛋白家族基因多态性与肺癌遗传易感性的关系

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目的:基因组的完整性是人类避免恶性病变的必要条件。香烟烟雾及空气污染物中的致癌物可引起不同DNA损伤修复通路的激活,但首先是共有的DNA损伤检验点通路的活化。磷酸肌醇-3-激酶相关蛋白(PIKK)家族成员ATM,ATR和DNA-PKcs处于损伤检验点通路的最上游,负责下游蛋白包括p53和H2AX的磷酸化活化和募集。研究表明,PIKKs 损伤反应系统的激活处于肿瘤发生的早期,但相应基因多态性尤其是DNA-PKcs与肺癌的遗传易感性研究尚罕见报告。方法:本研究首先针对DNA-PKcs基因,运用连锁不平衡(LD) 分析从Hapmap数据库中挑选了10个标签SNPs,再从ATM/ATR基因上各选取了1个具有代表性的多态性位点,以illumina高通量平台及PCR-RFLP的方法对500名新发肺癌患者和517名年龄、性别匹配的对照的基因型进行了检测,来探讨PIKKs基因的基因型/单倍型 (haplotype)/双倍型(diplotype)与肺癌易感性的关系。结果:在单位点分析中,与野生纯合子比较,DNA-PKcs基因有4个SNPs与肺癌显著相关(rs12334811,突变纯合子OR=0.28,95% CI:0.09-0.89;rs4873737,突变纯合子OR=0.33,95%CI:0.13-0.84;rs8178085,杂合子OR= 0.65,95%CI:0.44-0.95;rs7003908,杂合子OR=0.76,95%CI:0.59-1.00)。单倍型分析显示 DNA-PKcs“2112212221”单倍型在病例组和对照组中的分布差异达到统计学显著性水平(P< 0.0001,经1000次permutation模拟)。与含有该基因其他单倍型的双倍型相比较,含有 DNA-PKcs“2112212221”单倍型的双倍型与肺癌的患病风险符合共显性模型,携带1-2拷贝 DNA-PKcs“2112212221”单倍型的个体与不携带这个单倍型的个体比较,患肺癌的风险降低了42%(OR=0.58,95%CI=0.38-0.89)。这一保护性在非吸烟者(OR=0.49,95%CI= 0.24-1.00),肿瘤家族史阴性者(OR=0.54,95%CI=0.33-0.90),ATM rs228591多态位点变异基因型携带者(OR=0.45,95%CI=0.26-0.79)和ATR rs6782400多态位点野生基因型携带者 (OR=0.37,95%CI=0.16-0.88)尤为显著,但我们没有发现明显的基因-基因,基因-环境交互作用。结论:本研究是第一个有关DNA-PKc多态性与肺癌发病风险的分子流行病学研究, 结果支持DNA-PKc的遗传变异可作用于肺癌的患病风险。
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