目的探讨Runx2在氟砷联合染毒大鼠骨骼毒性PTH-cAMP-PKA信号通路中的调控作用,在剂量-效应关系基础上分析氟砷联合骨骼毒性的作用模式,为氟砷联合骨骼毒性的分子机制研究提供实验依据。方法 SD大鼠析因设计方法随机分成9组,每组6只,雌雄各半。用氟化钠（NaF）和亚砷酸钠（NaAsO₂）灌胃染毒:对照组、低氟组(5 mg·kg^-1)、高氟组(20 mg·kg^-1)、低砷组(2.5 mg·kg^-1)、高砷组(10 mg·kg^-1)、低氟低砷组、低氟高砷组、高氟低砷组、高氟高砷组,连续染毒6个月。收集大鼠血样、尿样、骨骼样本,检测尿氟、尿砷、骨氟、骨砷、骨密度、骨钙素（OCN）、骨涎蛋白（BSP）、尿I型胶原交联氨基末端肽（UNTX）、Runt相关转录因子2（Runx2）、甲状旁腺素（PTH）、蛋白激酶A（PKA）、cAMP反应原件结合蛋白（CREB）、金属基质酶9（MMP-9）、Osterix因子、核因子κB受体活化因子配体（RANKL）蛋白浓度及Runx2 mRNA相对表达量。氟离子选择电极法测定氟浓度,氢化物发生器-电感耦合等离子体离子发射光谱法测定砷浓度;双能x线骨密度仪测定骨密度;酶联免疫吸附法测定OCN,BSP,UNTX,PTH,PKA,CREB,Runx2,MMP-9,Osterix和RANKL-蛋白浓度;荧光定量PCR法测定Runx2 mRNA相对表达量。结果高氟低砷、高氟高砷组大鼠氟斑牙随砷染毒剂量增加病变程度增加,低氟暴露下砷对氟斑牙程度无明显影响;氟、砷染毒剂量与UNTX之间存在剂量-效应关系（P<0.05）,氟、砷对大鼠UNTX的主效应均有统计学意义（P<0.05）,但氟、砷对UNTX的交互作用无统计学意义（P>0.05）;氟染毒量与OCN和BSP之间存在剂量-效应关系（P<0.05）,砷与OCN和BSP浓度无明显相关关系（P>0.05）。低砷组、低氟高砷组骨密度略降低,其余各剂量组骨密度均略高于对照组,随着氟剂量的升高而增高,但差异无统计学意义（P>0.05）。氟与PTH-cAMP-PKA信号通路各标志间为正相关关系（P<0.05）,砷与PTH、PKA蛋白、Runx2.mRNA间为正相关关系（P<0,05）,与Runx2蛋白为负相关关系（P<0.05）;氟、砷与Runx2mRNA,Runx2,mmp-9,RANKL和Osterix蛋白交互作用明显（P<0.05）,Runx2 mRNA在低氟高砷、高氟高砷组分别低于低氟与高砷组、高氟与高砷组表达量之和,Runx2蛋白在高氟低砷、高氟高砷组分别低于高氟与低砷组、高氟与高砷组浓度之和,低氟低砷组MMP-9蛋白浓度低于低氟与低砷组之和,高氟低砷组Oste rix和RANKL蛋白浓度均低于高氟与低砷组之和,差异均有统计学意义（P<0.05）;Runx2 mRNA与Runx2,MMP-9,Osterix和RANKL-蛋白之间为正相关关系（P<0.05）。结论砷能促进较高剂量氟暴露致大鼠氟斑牙的严重程度,表现为不完全协同作用;氟、砷对骨质溶解吸收的影响主要表现为单独作用,在一定剂量组合下表现为相加作用,而对成骨细胞的影响主要为单独作用;氟砷联合染毒致大鼠骨骼毒性效应主要表现为骨质硬化;氟砷联合染毒对Runx2,mmp-9,RANKL和Osterix蛋白及Runx2 mRNA的交互作用为拮抗作用;PTH-cAMP-PKA通路参与了氟致骨骼毒性作用机制,砷通过影响Runx2转录水平表达而影响Runx2蛋白水平,继而使mmp-9,RANKL-和Osterix蛋白改变,间接参与了氟致骨骼毒性的作用机制。