研究背景:肿瘤的发生与发展不仅仅是细胞基因突变的结果,近年来越来越多的研究表明,炎性微环境对于肿瘤细胞的形成,浸润和转移均发挥着重大作用。研究目的:我们的课题主要围绕天然免疫在肝癌发生发展中的作用进行研究。研究方法:主要通过流式细胞术,组织化学,酶联免疫法以及细胞共培养实验进行课题研究。研究结果:DEN处理后的WT小鼠的肝细胞上TLR2表达明显下调,并且TLR2-/-小鼠在DEN诱导后肿瘤数目,大小以及不同时间点的肿瘤发生情况均明显高于野生鼠。TLR2激动剂pam3csk4对小鼠进行长期的活化刺激能够减缓小鼠的肿瘤发生水平,诱导更强的CD8+T细胞应答及炎性细胞因子的表达。这些结果说明TLR2在肝癌发生中起到重要的保护作用。进一步研究TLR2-/-小鼠更易发生肿瘤的机制发现,TLR2-/-鼠的肝细胞在DEN处理后能够表达更高水平的IL-18。同时,我们也发现TLR2-/-鼠的肝脏中有更多的MDSC细胞的累积,并且其上调表达IL-18受体,这就提示我们IL-18可能诱导MDSC。通过体内干扰IL-18或是体外使用IL-18进行单个核细胞共培养,我们发现IL-18能够诱导MDSC细胞的增殖,从而影响肿瘤的发生。进一步的机制研究发现,TLR2缺失使得caspase-8发生异常升高,从而使IL-18过度表达。当对caspase-8进行干扰后,IL-18表达水平明显下调。结论:这些结果说明炎性细胞因子IL-18在TLR2-/-鼠发生更为严重的肿瘤过程中起着重要作用,其通过诱导MDSC的聚集抑制T细胞的功能从而促进肿瘤的发生。我们的结果第一次提示了IL-18对MDSC的诱导作用,并且揭示了TLR2-/-鼠发生肝癌的新机制,为发生TLR2突变的肝癌病人的治疗提供新思路。