近年来,双特异性抗体（bispecific antibody,BsAb）作为一种新型抗体,已成为治疗性抗体药物研发的热点。双特异性抗体能够同时识别两种靶源,作为一个媒介定向免疫效应细胞,从而加强对肿瘤细胞的杀伤作用;或者靶向同一个细胞上的不同受体,进而诱导细胞信号的改变。与普通单克隆抗体相比,双特异性抗体具备更强的特异性、引导效应细胞发挥作用及降低脱靶毒性等优势,但其结构多样、机理复杂,在进行非临床安全性研究时面临着新的挑战。根据双特异性抗体的特点,笔者对所在机构进行的该类药物非临床安全性研宄的一些设计关键点总结如下:相关动物选择:生物技术类药物具有种属特异性,双特异性抗体非临床安全性研究需采用相关动物进行,且两个特异性靶点应为同一相关动物。常规的安全性评价方案一般应包括2个种属的相关动物,但如果确认只有1个相关种属时,可仅采用1个种属的相关动物进行。若无相关种属,可考虑使用表达人源受体的相关转基因动物或替代分子。如有必要,可考虑使用1个种属的非相关动物考察脱靶毒性。免疫原性、免疫毒性:双特异性抗体由于结构的特异性,会对药动学特征有较大影响,可能会存在很强的免疫原性,甚至免疫毒性,在非临床安全性研宄阶段需关注免疫原性的考察,为后期临床免疫原性研究提供参考。双特异性抗体在诱发效应细胞杀伤肿瘤细胞时,可能促进炎性细胞因子分泌,临床上有产生细胞因子释放综合征的风险性,需在非临床安全性研究的体外、体内试验中关注其对细胞因子释放的影响。生物分析方法:受药物本身设计的影响,双特异性抗体生物分析可选择分别检测不同特异性结构域或"嵌合设计"检测,需关注检测方法的特异性、灵敏度。总之,双特异性抗体类药物研发的各阶段都面临着很大的挑战,需要重点关注作用机制、抗体特性、生物学效应、检测方法、药代动力学特点、动物种属选择、免疫相关指标等多个方面,在摸索中不断前进。