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目的:临床不良反应报道,糖皮质激素类药物可导致肝脏胆汁淤积不良反应发生,雷公藤甲素作为雷公藤的主要活性成分和毒性成分,研究显示也可引起大鼠胆汁淤积。对于胆汁淤积,目前临床上缺乏疗效显著的治疗药物。雷公藤甲素和糖皮质激素均可以显著抑制NF-κB的活性,降低机体免疫力,它们诱发胆汁淤积也可能与过度抑制NF-κB有关。本研究考察,NF-κB信号通路在雷公藤甲素和糖皮质激素类药物诱发胆汁淤积的作用,揭示其导致胆汁淤积的可能分子机制,为寻找药源性胆汁淤积的治疗靶点提供理论依据。方法:以8周龄雌性Wistar大鼠(体重200-220g)为实验对象,400μg/kg雷公藤甲素灌胃给药,12.5mg/kg醋酸曲安奈德腹腔注射给药,分别于给药28天,14天后,考察药物是否引起胆汁淤积。血生化检测血清中总胆汁酸,碱性磷酸酶等胆汁淤积相关指标变化,PCR和WB检测肝脏中胆汁酸转运体以及核受体的变化情况,并在细胞上通过PCR,WB,IF,,CHIP等分子生物学实验研究分子机制。结果:动物实验结果表明醋酸曲安奈德和雷公藤甲素都可以造成大鼠血清及肝脏中胆汁酸水平升高。PCR结果显示这两个药物影响了肝脏中的HNF1α/FXR信号通路,胆汁酸转运体NTCP,OATP2等基因表达水平明显下调,提示这两个药物影响了肝脏中的胆汁酸转运体系统。体外实验结果表明这两个药物对肝脏胆汁酸转运体的抑制作用是通过HNF1α/FXR信号通路,PCR,IF等结果显示两者对胆汁酸转运体有抑制作用。CHIP结果证明HNF1α启动子上存在NF-κB的亚基p50的直接结合位点,说明这两个药物抑制HNF 1α/FXR信号通路是通过抑制p50蛋白入核导致的。结论:NF-κB的亚基p50蛋白对维持肝脏中胆汁酸转运体的表达有重要作用,抑制了p50蛋白入核会影响肝脏胆汁酸转运体的正常生理功能,从而导致胆汁淤积,抗炎药物导致胆汁淤积的副作用很可能就是过度抑制NF-κB的活性造成的。