致癌性试验研究是药物非临床安全性评价和化学品安全性风险评估的重要研究内容之一。随着我国致癌性实验指导原则的颁布,使创新药物研发与评价和化学品安全风险评估体系得到进一步完善,全面进行科学、规范和可靠的致癌性试验研究已提到议事日程。而2年致癌性试验因为周期长、费用高而使寻找短期替代的致癌性研究成为药物研发和毒理研究者的科研目标之一。rasH2转基因小鼠6个月的短期致癌性试验可以成为长期致癌性研究的有力补充和提供科学数据参考。目的:建立rasH2转基因小鼠6个月的短期致癌性试验体系,探索AS01连续灌胃rasH2转基因小鼠6个月观察受试物AS01的潜在致癌性研究。方法:AS01是一种新型PPARβ/δ激动剂,本试验设30、60、120、240 mg/kg四个剂量组及溶剂对照、空白对照两个阴性对照组,另设乌拉坦阳性对照组考察转基因小鼠模型的建立,受试物组伴随毒代动力学研究。结果:无论是在空白对照组动物死亡率、阳性对照组动物死亡率还是阳性对照组动物肿瘤发生率、发生谱都与众文献报道一致,转基因动物模型建立成功;试验期间溶剂对照组及AS01给药组共死亡动物2 1只,通过存活函数Logrank分析程序比较4个给药组与溶剂对照组雌雄动物存活率均无显著性差异,给药期间受试物组个别动物在尾部、胸部、背部、前肢及外耳缘等多处出现粉色疣状物,生殖器、尾端及后肢等多处出现球形或扁平的瘤状物,但出现例数均较少,且仅部分经病理检查结果为瘤或癌,属于偶发现在;高剂量组动物体重出现了下降趋势,但总体降低幅度在10%之内;各组动物摄食量未见明显异常,血液学及血液生化也均未见与供试品相关的改变;大体剖检发现雄性中、高与最高剂量组部分动物肝脏局部包块多发,发生率显著高于溶剂对照组,组织病理学检查溶剂对照组、AS0 1低、中、高及最高剂量组雄性动物肝腺瘤发生率分别为2/25、6/25、1 1/25、7/25和11/25,中、最高剂量组肿瘤发生率与溶剂对照组相比差异具有统计学意义(p<0.01),且肝腺瘤发生率呈现一定的剂量相关性(p<0.05),除肝脏外,脾脏、肺脏、胸腺、心脏、肾脏、膀胱、胃、胸髓、前列腺、子宫、乳腺、皮肤和甲状腺等脏器零星发生原发性肿瘤或转移瘤,但肿瘤发生率均无剂量-反应关系,与溶剂对照组比较差异无统计学意义;另外,在30-240 mg/kg剂量范围内,rasH2转基因小鼠体内的药物暴露量随剂量成比例增加,基本呈线性动力学趋势,连续给药6个月无蓄积。结论:rasH2转基因小鼠模型建立符合试验要求;在本研究中所确定的试验条件下,一定剂量下,AS01可使雄性转基因小鼠肝腺瘤发生率明显上升,除此之外无明显的致瘤作用。