论文部分内容阅读
目的米那普伦是一种新型抗抑郁药,能同等能力的抑制5-HT和NE的再摄取。本研究以中国健康受试者为对象,探讨盐酸米那普仑片的单次和连续多次口服给药的人体药物代谢动力学特征,评估中国健康个体服用盐酸米那普仑片的安全性和耐受性。方法本试验以健康受试者为临床观察对象,进行三个剂量组拉丁方三交叉自身对照的单次和一个剂量组的连续多次口服盐酸米那普仑片剂的药代动力学试验。受试者总例数为24例,单次给药12例:男性6例、女性6例(三个剂量组进行拉丁方三交叉自身对照设计,每个服药周期洗脱期为5天;多次给药组12例:男性6例、女性6例。单次试验受试者每人按随机分配表产生的给药剂量顺序,自身交叉,先后于试验的三个周期分别口服25mg、50mg、100mg盐酸米那普仑片,采集受试者在研究给药前和给药后48小时内的系列血样,用于检测盐酸米那普仑片的血浆药物浓度。采样时间点依次为:0(给药前)、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、24、36和48小时;多次试验受试者连续服用试验药物8天(前2天每天75mg,自第3天每天100mg;分2次服用,两次服药间隔12小时),采集时间点依次为:(第一天)0(给药前)、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8和12小时;从研究第2天到第8天,采集受试者每日用药前的血样;末次给药的采集:0(给药前)、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、24、36和48小时血样以检测盐酸米那普仑片的血药浓度。结果本研究健康受试者单次口服25、50和100 mg盐酸米那普仑片达峰时间分别为:2.3±0.8、2.4±0.9和3.2±1.0h,Cmax分别为:68.8±22.3、132.0±25.7和227.7±87.6 ng/mL;AUC(0-t)和AUC(0-∞)分别为:588.6±202.1 ng/mL*h和624.0±2 12.0 ng/mL*h、1282.4±316.9 ng/mL*h和1314.3.4±3 14.6 ng/mL*h、2094.8±935.2ng/mL*h和2135.0±922.0 ng/mL*h。此外,本研究中,12例健康受试者单次口服25、50和100 mg盐酸米那普仑片的Cmax和AUC0-t随剂量呈线性递增。与国外研究报道一致。多次给药(于第1天早上口服50mg、第1天晚上与第2天早上分别口服25mg;自第2天晚上至第8天早上每次口服50mg;分别于清晨与傍晚统一进食标准餐后服下,两次服药间隔12小时),第四天基本达到稳态。达稳后,Cmax为:215.0±39.7ng/ml,Ctrough为:67.8±1 5.9 ng/ml,波动系数为:1.2±0.3;此外,连续服用盐酸米那普仑可能具有蓄积倾向,AUC和Cmax蓄积因子分别为:1.72和1.78,可能与米那普仑脂溶性大有关。长期服药是否需要降低用药剂量还有待临床评估。共有24名受试者入选本研究,其中1名受试者在服药后有轻微白细胞减少(研究者判断为与研究药物可能有关)。其余被研究者判断为与研究药物可能有关的不良事件包括呕吐、恶心、返酸、困倦、头晕和心悸。没有受试者由于不良事件中途退出本研究。整个研究过程中没有严重不良事件报告,不良事件主要发生在首次服药,不良事件发生率随剂量增加而出现增加趋势。结论中国健康受试者单次口服盐酸米那普仑25mg,50mg,100mg及多次口服盐酸米那普仑50mg主要的不良事件发生在服药首剂或前几天,随后不良事件发生率降低,耐受性较好。