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【目的】苯并（a）芘[Benzo（a）pyrene,B（a）P]是一种广泛存在于生活环境中的多环芳烃类致癌物。目前认为其主要致癌机制是经细胞色素P450酶代谢活化生成的BaP-7,8-diol-9,10-epoxide（BPDE）与DNA形成加合物,引起G→T颠换突变为主的基因突变,从而诱发癌症。肝脏是机体主要代谢器官,本研究的目的是考察肝脏内P450酶代谢对B（a）P在肝脏及肝外主要靶器官遗传毒性的影响。【材料和方法】采用肝脏特异性P450酶功能缺陷型gpt delta转基因小鼠作为突变检测模型（Hepatic P450 Reductase Null（HRN）gpt delta mouse,简称。HRN—gpt小鼠）。实验设定玉米油溶媒对照组和B（a）P的50 mg/kg染毒组,分别对HRN-gpt小鼠和gpt小鼠腹腔注射连续给药4天。末次给药后,动物在2周正常饲养（突变表达期）后进行安乐死及解剖。提取肝脏和肺脏基因组DNA,经过九噬菌体体外包装,侵染可稳定表达Cre酶的大肠杆菌YG6020,用6-TG筛选突变菌落,考察肝脏和肺脏gpt基因突变频率;末次给药后48小时和动物解剖前分别通过尾静脉采血,进行外周血微核试验和磷脂酰肌醇聚糖A（Pig-a）基因突变试验,考察。B（a）P对骨髓造血系统的遗传毒性。外周血微核试验采用吖啶橙特异性荧光染色,计数3000个网织红细胞中带有微核（MN）的细胞数并计算微核率。Pig-a基因突变试验采用PE Rat anti-mouse CD71、APC anti—mouse TER—119和FITC-anti-mouse CD24抗体进行标记,使用流式细胞仪分析在1.0×106个红细胞（RBC）中发生RBCCD24-突变的细胞频率。此外,采用气相-质谱联用（GC-MS）技术检测肝脏及肺脏组织中的B（a）P浓度。【结果】动物经B（a）P给药后肝脏和肺脏gpt基因突变频率均被诱导升高。突变分析结果显示,与溶媒对照组相比,HRN—gpt小鼠和gpt小鼠的肝脏基因突变频率分别升高22.2倍和10.1倍;HRN-gpt小鼠和gpt小鼠的肺脏基因突变频率分别升高5.1倍和3.4倍。外周血微核试验结果显示,B（a）P给药后微核率明显升高,HRN-gpt小鼠和gpt:小鼠分别升高2.5倍和2.16倍,均显著高于溶媒对照组。Pig-a基因突变试验结果显示,B（a）P给药后外周血Pig-a基因突变频率明显升高,HRN—gpt小鼠和gpt小鼠分别升高12.6倍和6.5倍,均显著高于溶媒对照组。组织分布检测结果显示,HRN-gpt小鼠肝脏和肺脏内B（a）P浓度均高于gpt小鼠,表明肝脏P450酶缺失后小鼠体内B（a）P发生蓄积。【结论】虽然,肝外P450酶可以使B（a）P代谢活化产生毒性,但本研究结果表明其对B（a）P主要起到代谢解毒作用。肝脏P450酶敲除后,B（a）P在体内发生蓄积,导致肝脏、肺脏和骨髓造血系统的遗传毒性增强。此外,除CYP450酶系之外,肝脏内存在其他代谢酶可以使B（a）P代谢活化产生致突变毒性。