自身免疫性疾病常伴有固有免疫系统调控紊乱、干扰素表达上调的表现。尽管适量干扰素具有维持人体的免疫稳态、抵抗病毒感染的作用,然而,大量干扰素的产生则可以加重炎症反应,对人体造成免疫性损伤。本课题组通过大数据高通量分析,鉴定到了具有免疫调节功能的OTUD1分子,并发现该基因在自身免疫性疾病患者体内发生高频突变,突变后的OTUD1则丧失原有的免疫抑制功能。转录因子IRF3作为固有免疫应答的核心分子,其转录活性调控机制的研究一直是免疫学领域的热点。我们发现OTUD1作为IRF3的去泛素化酶,在炎症状态下上调表达,特异性抑制IRF3的K63型多泛素化修饰,从而抑制IRF3的核定位和转录活性,最终缓解体内过强的炎症反应、降低人体发生自身免疫性疾病的风险。此外,我们的研究还发现,参与调控免疫细胞发育与分化的转录因子FOXO3,对OTUD1在炎症中上调表达发挥着必不可少的作用。本课题组的发现阐释了一种新的调控固有免疫反应机制,拓展了人们对自身免疫性疾病发病机制的认识,此项研究也为自身免疫性疾病的诊断和小分子化合物治疗提供了新的靶点。