【摘 要】
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同型半胱氨酸代谢异常导致的高同型半胱氨酸血症(Hyperhomocysteinemia,HHcy)己被证实是包括心血管疾病在内的代谢性疾病独立的危险因素。HHcy导致血管早期病变的重要原因之
【机 构】
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生物大分子国家重点实验室生物物理研究所中国科学院; 中国科学院大学; 北京大学基础医学院生理学与病理生理系;
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同型半胱氨酸代谢异常导致的高同型半胱氨酸血症(Hyperhomocysteinemia,HHcy)己被证实是包括心血管疾病在内的代谢性疾病独立的危险因素。HHcy导致血管早期病变的重要原因之一为血管内皮细胞功能损伤,己知机制涉及氧化应激、内质网应激和炎症反应等。但内质网应激是否由于内质网内氧化还原调控失衡所致尚不清楚。我们观察在体制作HHcy小鼠的胸主动脉血管有炎症反应以及显著加剧的内质网应激。Hcy也能直接诱导离体培养的人脐静脉内皮细胞(Human UmbilicalVein Endothelial Cells,HnUVECs)内质网应激,其机制为内质网特异的巯基氧化酶Ero1α被Hcy直接激活导致蛋白质巯基氧化增加,其副产物过氧化氢蓄积,并引起内质网氧化还原稳态失衡。通过慢病毒载体在HUVECs中稳定敲低Ero1α或稳定表达抗氧化的内质网特异的谷胱甘肽过氧化物酶GPx7,均能明显减轻Hcy引起的内质网氧化应激。其机制是Hcy可通过激活缺氧诱导因子HIF-1α引起内质网Erolα上调。另一方面如果激活抗氧化转录因子NRF2可以上调GPx7来减轻Hcy引起的内质网氧化应激,进一步发现长期HHcy小鼠血管中NRF2/GPx7通路受到抑制,过表达GPx7能抵抗Hcy引起的内质网氧化应激和内皮细胞的炎症反应。总之,本研究发现Hcy通过激活HIF-1α介导的内质网Ero1α信号通路,最终导致内皮细胞内质网氧化应激和血管过度炎症,从而参与血管损伤的发生和发展。
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