糖尿病肾病是糖尿病最重要的微血管并发症之一,在1型或2型糖尿病患者中,糖尿病肾病的发病率高达30%-40%,近年来,该病发病率逐年升高,已成为终末期肾脏病的第二位病因。研究发现,固有免疫通过介导炎症反应参与糖尿病肾病的肾脏组织损伤,而中性粒细胞作为固有免疫系统的主要效应细胞是否在其中发挥了作用?该文探讨了中性粒细胞与糖尿病肾病的相关性及作用机制。2型糖尿病的发生与白细胞及中性粒细胞计数有密切关系,且中性粒细胞绝对值是2型糖尿病患者发生微血管并发症的独立危险因素,既往推测其机制可能是低水平持续炎症加速糖尿病患者并发症的发生。而近年研究表明中性粒细胞发生NETosis继而形成的中性粒细胞胞外诱捕网对肾脏组织的损伤在糖尿病肾病中同样发挥了一定作用。最新研究发现,高糖可以诱导中性粒细胞产生中性粒细胞胞外诱捕网,在STZ诱导的糖尿病肾病动物模型及糖尿病肾病患者肾脏组织中中性粒细胞胞外诱捕网标志物髓过氧化物酶及CitH3沉积明显增多,同时,糖尿病患者血清中嗜中性粒细胞内PAD4(介导中性粒细胞胞外诱捕网产生的关键酶)蛋白表达明显上调。中性粒细胞胞外诱捕网的形成是区别于中性粒细胞凋亡和坏死的一种新的死亡程序,其构成以DNA为骨架,并镶嵌有组蛋白、髓过氧化物酶、中性粒细胞弹性蛋白酶、组织蛋白酶G、蛋白酶3等具有杀菌和增加通透性作用的蛋白,而其中的组蛋白、中性粒细胞弹性蛋白酶等均可引起肾脏内皮细胞损伤。实验证实细胞外组蛋白对肾血管内皮细胞有直接毒性作用,其直接通过肾细胞毒性和促炎效应加重肾脏损伤。同时,细胞外组蛋白通过与TLR2/TLR4的相互作用,介导下游的MyD88信号通路,激活NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶信号,进而分泌大量炎性因子,加重肾脏损伤。中性粒细胞弹性蛋白酶介导的细胞间连接蛋白VE-钙粘蛋白的蛋白水解可迅速改变内皮细胞间联系并诱导血管渗漏和跨内皮白蛋白传递,促进交联β连环蛋白的核易位,并诱导内皮细胞向间充质转化。中性粒细胞胞外诱捕网又可以通过刺激HK-2细胞发生明显表型转化,从而引起糖尿病肾脏纤维化,参与糖尿病肾病的发展。综上可见,中性粒细胞通过产生中性粒细胞胞外诱捕网,诱导免疫及炎症反应,引起肾脏内皮细胞损伤,继而促发肾脏组织损失,提示中性粒细胞参与糖尿病肾病的另一种新的可能。