目的:吗啡是缓解中重度疼痛常用的药物,但是反复应用吗啡能导致吗啡耐受,从而限制了吗啡在疼痛治疗中的应用。近年来研究表明脊髓黑皮质素受体系统、胶质细胞和神经炎症反应在吗啡耐受形成和调节中具有重要作用。阿片类药物和其它药物联合应用已经成为加强阿片类药物镇痛作用和抑制镇痛耐受的有效策略。方法,本实验主要探讨连续鞘内注射黑皮质素受体4型拮抗剂HS014对吗啡耐受形成以及对脊髓星形胶质细胞激活和细胞因子(TNFα,IL-1β,IL-6和IL-10)表达的影响。实验结果示连续应用吗啡(10mg/kg,i.p.,每天2次)5天,能够诱导吗啡耐受形成,表现为在热板测痛中热痛阈值显著降低;连续联合鞘内注射HS014和吗啡(i.p.)能够显著抑制吗啡耐受的形成,并且单次鞘内注射HS014能够恢复吗啡对已形成吗啡耐受大鼠的镇痛作用。结果:利用免疫组织化学染色方法,我们观察到,在吗啡耐受诱导过程中,脊髓星形胶质细胞被激活,表现为GFAP表达显著增加,并且细胞因子(TNF-α,IL-1β,IL-6)表达也明显增加而IL-10表达水平略有增加,连续联合鞘内注射HS014和吗啡(i.p.)能够显著抑制星形胶质细胞的激活及促炎细胞因子的释放,并能增加IL-10的表达水平。单次鞘内注射HS014也能有效地减少慢性吗啡诱导的星形胶质细胞的激活和促炎因子的表达,增加IL-10的表达水平。本实验表明联合给予HS014和吗啡能够延缓吗啡耐受形成,调节吗啡的镇痛作用,HS014的这种作用可能部分是通过抑制星形胶质细胞激活和神经炎症反应实现的。结论:拮抗黑皮质素受体4型有望成为防治吗啡耐受的新靶点。