新烟碱类杀虫剂由于高效、广谱、对脊椎动物安全等特征,被广泛应用于现代农业害虫的防治。然而最近有研究发现,新烟碱杀虫剂对生态环境中的有益昆虫蜜蜂的生存产生影响,主要是干扰蜜蜂的行为、繁殖以及免疫力,导致自然界中蜜蜂种群数量的下降。为了揭示新烟碱类化合物对蜜蜂作用的分子机制,进而指导设计和开发具有高活性低蜂毒特征的新型杀虫剂,本文选取烟碱乙酰胆碱受体结合蛋白（3C79）为模板,利用同源模建方法建立了靶标昆虫棉蚜的nAChR （Agα1/ratβ2）和非靶标昆虫意大利蜜蜂nAChR（AmeIα8/ratβ2）的三维结构模型^[1],运用分子对接技术,研究了商品化新烟碱化合物、硝基缩氨基胍类化合物^[2]以及基于靶标结构虚拟筛选的化合物^[3]对棉蚜和蜜蜂nAChR蛋白的分子间互作模式特征。结果发现小分子配体与受体蛋白中的关键氨基酸残基主要以氢键、卤键以及π-π堆积作用产生结合效应。进一步基于靶标蛋白结构揭示了这些化合物具有高杀蚜、低蜂毒特征的分子机制,通过构建基于靶标结构的化合物筛选模型,提出氢键条数≤6、氨基酸数目≤3,和R₁避免与蛋白结合腔中TRP85形成π-π共轭,可用于低蜂毒化合物的筛选。这一研究揭示了决定化合物高活性低蜂毒机制的关键氨基酸和小分子药效片段,为后续高活性低蜂毒化合物的结构改造提供理论指导。