【目的】前期研究发现新型肽类化合物bacaucin-1对MRSA具有特异性的杀菌作用,且在MRSA引起的体内和体外感染模型中均表现出很好的治疗效果。但是,其中的各个氨基酸残基在其抗菌活性中发挥的作用仍然不清楚。因此,我们拟对新型肽类化合物bacaucin-1进行定量构效关系研究(Quantitative structure-activity relationship,QSAR),探究其结构中的关键氨基酸残基,为进一步筛选和开发新型抗生素提供了新思路。【方法与结果】利用侧链最简单的手性氨基酸-丙氨酸(Ala,A)对bacaucin-1的各个氨基酸残基进行依次替换,然后测定其对金黄色葡萄球菌的抗菌活性变化。结果发现N端第一位氨基酸由谷氨酸(Glu,E)替换为丙氨酸后,其对金黄色葡萄球菌的抗菌活性提高了两倍(MIC=2μg/mL)。第五位氨基酸由精氨酸(Arg,R)替换为丙氨酸后,其抗菌活性完全丧失(MIC≥128μg/mL)。而其余氨基酸残基替换后,抗菌活性降低了4-16倍(MIC=8-32μg/mL)。进一步对第五位氨基酸残基进行置换,包括赖氨酸(Lys,K),鸟氨酸(Orn)和瓜氨酸(Cit),抗菌活性结果表明替换为瓜氨酸后,其抗菌活性完全丧失。尽管两个氨基酸侧链只是一个原子发生改变,由碳氮双键(C=N)变为碳氧双键(C=O),但是其氨基酸等电点由10.76降低至5.92,带正电荷的碱性氨基酸残基变成了带负电荷的酸性氨基酸残基。碱性氨基酸鸟氨酸和赖氨酸替换后,抗菌活性降低2-16倍。为了进一步验证精氨酸残基侧链的碱性基团胍基的作用,我们在硼酸溶液(pH=8.5)中利用1,2-环己二酮对其侧链的胍基进行封闭,生成相应的缩合物。反应完成后,采用超高效液相色谱-串联质谱(UPLC-MS/MS)测定反应产物中缩合物的纯度,结果表明反应效率很高,产物中缩合物的纯度达到97.05%。进一步测定缩合物的抗菌活性,发现对金黄色葡萄球菌的抗菌活性完全丧失。【结论】综上结果表明,bacaucin-1中的精氨酸残基侧链上的胍基在其对MRSA发挥特异性抗菌活性中起到至关重要的作用。