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研究背景:野生型P53诱导的磷酸酶1(Wild type p53-induced phosphatase 1,wip1)由PPM1D(protein phosphatase magnesium-dependent 1 delta)基因编码。它是一种丝氨酸-苏氨酸蛋白磷酸酶,定位于细胞核内。Wip1蛋白具有致癌性,在多种肿瘤中高表达。在对细胞周期检测点激酶CHK1、CHK2的调节及ATM的活性调节中wip1也起至关重要作用。目前关于wip1基因的研究主要集中在其对肿瘤和DNA损伤修复的影响,但是它在免疫方面的研究还很少,关于wip1对机体炎症的调节没有报道。研究目的 :研究wip1基因对机体炎症的调节作用。研究方法 :应用年龄匹配的败血症病人和健康人外周血样本,real-time PCR检测wip1基因表达和炎症因子表达的相关性。利用6-8周雄性wip1-/-小鼠及野生型小鼠,LPS腹腔注射诱导急性肺损伤,3%巯基乙酸盐腹腔注射诱导小鼠急性腹膜炎。体外分离小鼠骨髓中性粒细胞,检测中性粒细胞功能,western blot检测相关信号通路分子变化。结果:在败血症病人外周血中性粒细胞中,wip1基因表达降低40%。并且wip1的表达与细胞因子的释放呈负相关性。这种wip1在炎症中低表达现象与JNKmicro RNA16信号通路有关。Wip1-/-小鼠中性粒细胞高表达特异性蛋白酶髓系过氧化物酶等且在LPS刺激下可以释放较多细胞因子(IL-1β,IL-6,TNF-α),体内清除细菌的能力也增强。在LPS诱导的急性肺损伤中,wip1-/-小鼠病症较野生型小鼠严重,肺内浸润的中性粒细胞增多,且肺部组织髓系过氧化物酶活性升高。3%巯基乙酸盐诱导的急性腹膜炎中,wip1-/-小鼠腹腔浸润的中性粒细胞明显高于野生型小鼠,病症较严重,中性粒细胞表面CD80,CD86,MHCII表达较高。在急性肺损伤和急性腹膜炎中,wip1-/-中性粒细胞表现为P38,STAT1和NF-κB磷酸化增强,且使用P38抑制剂(SB203580)和STAT1抑制剂(MTA)处理后,wip1-/-中性粒细胞高表达髓系过氧化物酶的能力被回复到正常水平。另外发现,wip1-/-中性粒细胞运动能力增强。与运动相关受体CXCR2在wip1-/-中性粒细胞表面高表达,其被内吞效率明显低于野生型小鼠中性粒细胞。这也是小鼠疾病模型中中性粒细胞浸润增多的一个原因。结论 :wip1表达受JNK-micro RNA16信号通路调节。Wip1-/-中性粒细胞过强的抗菌能力和炎症能力受P38和NF-κB通路调节。Wip1-/-中性粒细胞的趋化能力与受体CXCR2的高表达及低内吞有关。