目的:本研究通过观察雌性SD大鼠连续6个月(26周)经口灌服给予不同剂量YSG颗粒药液干浸膏药液,并经4周停药恢复期的长期毒性反应,评价YSG颗粒对SD大鼠多次给药后毒性反应,为YSG颗粒临床用药提供参考资料。方法:选用检疫合格的SD大鼠160只,雌性,体重180～218g,按体重随机分为4组,每组40只动物,分别为空白对照组、YSG颗粒低、中、高剂量组(10、20、40g生药/kg)。各剂量组大鼠按15mL/kg体积灌胃给予相应剂量的YSG颗粒药液干浸膏药液,空白对照组大鼠按相同给药体积给予蒸馏水,连续给药26周。给药中期末(第13周末)及恢复期末(第30周末)按计划分别解剖40只大鼠,给药末期末(第26周末)按计划解剖80只大鼠。检查项目包括:一般临床观察;体重、摄食量、摄水量测定;尿常规、血液学、血液生化、凝血及电解质检查、眼科检查;动情周期检查;血清性激素检测;脏器系数测定;组织病理学检查。结果:试验期间,无动物意外死亡,各组动物的外观体征、行为活动及动物的一般状况等未出现与药物毒性相关的异常;血清性激素水平、电解质、眼科检查和动情周期均未见明显异常,大体解剖和病理检查均未发现有毒理学意义的病理改变。与同期空白对照组比较,YSG颗粒中、高剂量组大鼠体重、摄食量均显著减少,高剂量组大鼠试验期摄水量显著增加,可能与长期灌胃给予高浓度药液有关;给药中期YSG颗粒中、高剂量组大鼠血液学指标RBC、HCT、HGB降低;骨髓检查发现给药中期YSG颗粒高剂量组原幼红细胞+早幼红细胞比例、中幼红细胞+晚幼红细胞比例升高,可能为血液中RBC、HGB降低的继发改变,该变化在给药末期和恢复期得以改善。以上血液学指标的变化可能与动物长期进食量相对减少,出现了营养不良性贫血倾向有关。给药期YSG颗粒中、高剂量组大鼠血液生化指标GLU、TG、CHO、CRE降低,结合血液学指标与动物日常摄食量分析,可能与动物长期进食量相对减少,导致体内营养物质缺乏,继而引发体内糖、脂肪、蛋白质等物质代谢减少有关。给药期凝血指标PT与APTT与空白对照组比较稍有增加,但增加幅度不大(<10%),这可能与组方成分赤芍苷具有延长大、小鼠凝血时间的药理作用有关,不具有明显的毒理学意义。给药期间YSG颗粒高剂量组的尿白细胞、亚硝酸盐、尿蛋白、胆红素出现弱阳性,但经停药4周后基本恢复正常。结合脏器系数等其他检测指标,推测上述变化可能与动物长期灌胃给予的高浓度药液经肾脏排泄有关,结合组织病理学检查结果,相关联脏器未见毒理学意义的组织病理学异常变化,无明显毒理学意义。给药中期和末期YSG颗粒各剂量组动物肝脏、肾脏、脾脏脏器系数和脏脑系数均不同程度升高,经过4周的停药恢复期均可恢复,未见以上脏器具有毒理学意义的组织病理学异常。结论:本试验条件下,SD大鼠经口灌服YSG颗粒6个月,未见明显毒性反应剂量(NOAEL)为40g生药/kg (相当于60kg成人临床拟用剂量的50倍,药效学等效剂量的9倍)。