肿瘤特异性突变抗原联合免疫卡控点阻断在胃印戒细胞癌中的研究

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背景:胃印戒细胞癌是一种恶性程度很高的低分化腺癌,不易早期诊断,且进展期浸润性强、较早广泛转移、预后极差,对放化疗均不敏感。近年来,肿瘤免疫治疗在临床试验中取得了突破性进展,有望成为癌症治疗的转折点。在现有实体瘤Tils、免疫卡控点阻断、CAR-T、TCR-T等免疫治疗的基础和临床研究中,研究人员逐渐认识到抗原靶点的选择是免疫治疗成败的关键因素,以肿瘤特异性突变抗原为基础的免疫治疗模式被认为是未来实体肿瘤免疫治疗的发展方向。方法:我们通过对本中心的96例胃印戒细胞癌患者的肿瘤和正常组织行外显子组测序,随后以测序结果中存在的高频突变位点和中国人常见HLA分型为依据,运用生物信息学方法设计相应的突变肽库和串联多表位RNA疫苗,并通过体内外实验验证其免疫原性和抗肿瘤作用。同时评价联合PD-1单抗或者CRISPR-Cas9系统介导的PD-1基因敲除对于突变抗原特异性T细胞功能的增强作用。结果:二代测序结果提示胃印戒细胞癌肿瘤组织中存在大量非同义突变,有可能产生更多的新抗原。其中NOTCH2NL、FANCD2、TP53等为胃印戒细胞中的重要高频突变基因。ELISPOT和流式细胞术证实针对热点突变设计的抗原肽或多表位RNA疫苗可有效的诱发患者的PBMC产生大量的IFN-γ;CFSE/PI流式检测结果提示突变抗原反应性T细胞可以特异性的杀伤负载抗原的靶细胞。抗原特异性T细胞联合PD-1单抗或者CRISPR-Cas9系统介导的PD-1基因敲除后,T细胞杀伤靶细胞以及产生IFN-γ、TNF-α等细胞因子的能力均明显增强。结论:以胃印戒细胞癌特征性突变为基础设计的突变抗原肽或RNA疫苗,联合免疫卡控点阻断技术,在胃印戒细胞癌的免疫治疗中有着巨大的前景。后续将在动物水平及临床试验中进一步探索,已期待在肿瘤免疫治疗领域获得我国的原创性突破,为包括胃印戒细胞癌在内的实体瘤的免疫治疗临床实践奠定基础。
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