【摘 要】
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目的阿尔茨海默病(AD)是以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变。β淀粉样蛋白(Aβ)在脑内的异常聚集在AD的发生发展中起到不可忽视的作用。神经营养因子受体p75(p75NTR)可抑制Aβ聚集,促进Aβ纤维解聚,拮抗Aβ神经毒性。组蛋白去乙酰化酶1(HDAC1)能够降低p75NTR启动子区的组蛋白乙酰化水平,从而抑制p75NTR转录。HDAC2
【出 处】
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环境与健康学术会议--精准环境健康：跨学科合作的挑战论文汇编
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目的阿尔茨海默病(AD)是以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变。β淀粉样蛋白(Aβ)在脑内的异常聚集在AD的发生发展中起到不可忽视的作用。神经营养因子受体p75(p75NTR)可抑制Aβ聚集,促进Aβ纤维解聚,拮抗Aβ神经毒性。组蛋白去乙酰化酶1(HDAC1)能够降低p75NTR启动子区的组蛋白乙酰化水平,从而抑制p75NTR转录。HDAC2/3与HDAC1高度同源,然而HDAC2/3是否调控p75NR表达尚未见报道。AD脑中HDACs表达增加,组蛋白乙酰化水平降低,HDACs已成为一种治疗AD的潜在靶点。莱菔硫烷(SFN)是一种HDACs泛抑制剂,能够抑制HDAC1/2/3表达。因此,本研究旨在探讨SFN是否通过抑制HDAC1/2/3表达,提高组蛋白乙酰化水平,进而上调p75NTR表达,减少AD脑内Aβ沉积,改善认知功能。方法4月龄APPswe/PS1dE9双转基因小鼠以及Aβ诱导的人神经母细胞瘤(SH-SY5Y)为AD模型,小鼠每日1次经口灌胃25mg/kg.bwSFN,连续处理5个月;SH-SY5Y细胞以终浓度为2μMSFN进行预处理;同时设立对照组。采用Morris水迷宫法检测小鼠神经行为学变化;免疫组化法检测小鼠大脑皮质Aβ沉积情况;MTT法检测细胞活力;qRT-PCR和WesternBlotting法检测p75NTR、HDAC1/2/3表达,以及组蛋白H3K9和H4K12乙酰化水平;以siRNA沉默SHSY5Y细胞HDACs,分析组蛋白H3K9和H4K12乙酰化水平及p75NTR表达。结果SFN可改善AD模型小鼠认知功能障碍,减少大脑皮质Aβ沉积;还可抑制AD模型小鼠大脑皮质p75NTR表达和H3K9、H4K12乙酰化水平的降低,以及HDAC1/2/3表达的升高。SFN可抑制Aβ诱导的SHSY5Y细胞活力的下降,p75NTR表达和H3K9、H4K12乙酰化水平的降低,以及HDAC1/2/3表达的升高。沉默HDAC1/3的细胞p75NTR表达及H3K9、H4K12乙酰化水平升高;沉默HDAC2的细胞H3K9、H4K12乙酰化水平升高,而p75NTR表达未见改变。结论SFN可通过抑制HDAC1/3而拮抗AD模型小鼠大脑皮质p75NTR表达的降低,减少Aβ沉积,改善认知功能障碍。
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