哺乳动物突触黏附分子Neuroligin(Nlg)和Neurexin(Nrx)之间形成跨突触的复合体,它们在突触的形成、成熟、可塑性中起着重要的作用。家系分析发现neuroligin基因的突变与自闭症等精神疾病发生存在关联,neurexin基因在自闭症中的遗传贡献度接近1%。临床基因组学研究发现在各类精神疾病患者中存在大量的neurexins和neuroligins的突变。然而,这些基因上的点突变对蛋白质的结构和功能的影响并不清楚。因此,在本研究中,我们首先系统地收集了已报道的在自闭症患者基因组中的Nrx和Nlg两基因的各类突变,数据主要来自人类基因突变数据库(Human Gene Mutation Database),该数据库全面收集了已报道的自闭症患者的Nrx和Nlg的基因突变。随后,我们通过MEGA7.0分析了Nrx和Nlg在不同物种间的保守性,以及人类Nlg和Nrx在各类剪切方式下的氨基酸序列的保守性,发现这两个基因家族在种间与种内都呈现保守性,且53个点突变绝大多数处于高度保守的位置。为了研究这些点突变的危害程度,我们采用MutationTaster、Polyphen-2及Provean三种点突变功能预测工具初步筛选有害突变,三种工具的预测结果基本一致,约3/4的点突变很有可能会对蛋白质的结构和功能产生影响。在蛋白质结构方面,我们从PDB中搜索结构已知的NRX/NLG复合蛋白,并将已知的点突变引入野生型NRX-1β/NLG4复合结构(PDB ID:2WQZ)中,利用Schrodinger软件Bioluminate模块对突变蛋白质结合的亲和力和稳定性进行分析。结果表明,在该复合物所涉及的7个点突变中,Nlg4的593号氨基酸由亮氨酸替换为苯丙氨酸会引起该复合物亲和力和稳定性有较大变化,可能会影响NRX-1β与NLG4的结合,进而导致突触功能异常。综上所述,我们使用生物信息学方法系统地分析了与自闭症相关的重要突触分子Nrx和Nlg基因突变,通过分析突变序列所在的位点的进化保守性以及突变导致蛋白结合的亲和力和稳定性的改变,筛选出重要的候选突变。我们的研究为进一步探索基因突变在自闭症形成的过程中的作用和机制,提供了新的线索。