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背景及目的:结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一,10%~25%的结直肠癌患者初诊时即伴有肝转移,半数以上患者最终会出现肝转移。切除肝转移灶的结直肠癌患者5年生存率约30%~40%。尽管多种化疗方案尝试通过提高有效率将不可切除的肝转移灶转化为可切除的病灶,但目前仍然缺乏安全高效、价格低廉的治疗方案。肝动脉灌注(HAI)可以提高肝转移灶的有效率,与全身化疗联合还可以提高肝外病灶的控制率。本项Ⅰ期临床研究,目的是探寻身化疗(m-FOLFOX6方案)联合FUDR肝动脉灌注的最大耐受剂量(MTD)和剂量限制性毒性(DLT),同时了解该联合方案的有效性。患者及方法:患者年龄为18~75岁,经组织病理学证实为结直肠癌肝转移,其中肝转移灶肿瘤负荷较大并且不可切除;伴有肿瘤负荷较小、无症状且不影响患者生存的肺转移及远处淋巴结转移的患者可以入组。患者既往可以接受含奥沙利铂的辅助化疗,但必须停止治疗1年以上且没有化疗相关毒性。患者既往可以接受不含奥沙利铂的姑息性化疗。患者入组前可以接受手术、射频消融、粒子植入等肝转移灶局部治疗。患者的骨髓功能、肝肾功能、体力状况评分等必须符合入组前评估条件。全身化疗联合肝动脉灌注治疗方案每四周重复一次,化疗周期为6程或直至疾病进展或不可耐受的毒副反应或患者拒绝。全身化疗方案为m-FOLFOX6,具体剂量及用法如下:奥沙利铂85 mg/m~2静滴3小时,亚叶酸钙400 mg/m~2静滴3小时,5-FU 2400 mg/m~2持续滴注46小时,第1天和第15天执行。FUDR肝动脉灌注第1天开始执行,持续灌注14天,FUDR剂量分别为0.1 mg/kg/d、0.12mg/kg/d,0.15mg/kg/d。结果:共有10名(28.6%)直肠癌和25名(71.4%)结肠癌患者入组该研究,其中男性25名,女性10名,中位年龄60岁。在FUDR 0.1mg/k∥d剂量组的6名患者中,有1名出现剂量限制性毒性,为Ⅲ度腹泻及Ⅲ度中性粒细胞下降;按计划进行剂量爬升后,在FUDR 0.12mg/kg/d剂量组的6名患者中,有1名出现剂量限制性毒性,为Ⅲ度腹泻。当FUDR剂量升为0.15mg/kg/d后,首先入组的6名患者中有1名出现Ⅲ度腹泻,在随后纳入的6名患者中,有3名患者出现了剂量限制性毒性,分别为:Ⅳ度中性粒细胞下降、Ⅲ度转氨酶升高、Ⅲ度腹泻伴Ⅳ度粒缺性发热及Ⅲ度转氨酶升高。因此,FUDR剂量退回0.12mg/kg/d,并纳入11名患者进行验证,全部患者均未出现剂量限制性毒性。治疗期间,有3名患者出现肝动脉灌注相关腹痛,1名患者出现导管感染,3名患者出现导管脱出。对全部患者的疗效评价显示,肝转移灶部分缓解率(PR)为68.6%,疾病稳定(SD)为22.9%,疾病进展(PD)为5.7%。全部肝外病灶均得到控制(PR 14.3%+SD85.7%)。在28名一线治疗的患者中,肝转移灶部分缓解率达71.4%,疾病稳定率为25%,全部病灶整体可控率为96.4%。在该联合方案治疗期间,共有10名患者接受了肝转移灶局部治疗,其中包括7例肝转移灶切除术。该方案出现疾病进展后,共有11名患者(31.4%)接受了后线化疗。全部患者的中位无疾病进展时间为8.23个月,中位总生存时间为25个月。结论:全身化疗(m-FOLFOX6方案)联合FUDR肝动脉灌注化疗治疗结直肠癌肝转移是安全、有效的,FUDR的最大耐受剂量为0.12mg/kg/d,剂量限制性毒性为中性粒细胞下降、转氨酶升高和腹泻。