胰岛素抵抗是指胰岛素效应器官或部位对胰岛素生理作用不敏感的一种病理生理状态,是一种复杂的代谢性紊乱。肝脏是胰岛素调节代谢作用的主要靶器官,通过调节机体葡萄糖和脂肪的代谢过程,维护机体能量代谢的平衡。富含亮氨酸重复序列的G蛋白偶联受体4(LGR4)是G蛋白偶联受体家族的成员之一,我们课题组之前的研究结果发现LGR4全身基因敲除小鼠伴有明显的白色脂肪细胞棕色化改变,提示LGR4在机体能量代谢中起到重要的调控作用。但是,关于LGR4如何参与调控和影响机体胰岛素敏感性还有待进一步的研究,尤其是在胰岛素关键靶器官中的调控作用。前期工作显示:LGR4全身基因敲除小鼠对葡萄糖耐受性增加,胰岛素敏感性增加;而且LGR4在全身各器官的基因表达谱显示,LGR4在肝脏有着十分高的表达丰度,另外LGR4在肝脏血脂调节的昼夜节律中也起到了重要的调控作用。这些线索促使我们思考:是否LGR4可能对肝脏中的营养物质代谢乃至全身的胰岛素敏感性也存在极其重要的调节作用?本研究的目的旨在阐明LGR4在肝脏糖脂代谢平衡调节中所起到的重要作用,并探讨LGR4通过改善肝脏的糖脂代谢进而改善全身的胰岛素抵抗的作用和机制。利用腺病毒对肝脏的高度亲和性,在高脂小鼠、db/db肥胖小鼠以及C57小鼠的肝脏特异性敲除或过表达LGR4,并通过胰岛素耐量试验、丙酮酸耐量试验以及肝脏甘油三酯的测定,监测肝脏糖脂代谢水平的变化,发现LGR4肝脏特异性敲除小鼠胰岛素抵抗得到改善、肝糖异生受到显著抑制、肝脏脂质沉积减少、炎症状态减轻;而LGR4肝脏特异性过表达小鼠胰岛素抵抗加重、肝糖异生增加、肝脏脂质沉积增加,提示LGR4缺失或过表达可影响肝脏糖脂代谢。同时检测了上述小鼠肝脏组织的糖脂代谢的关键基因的表达,进一步进行了分子生物学分析,从中筛选得到PEPCK作为LGR4调控的候选靶基因。更进一步,利用荧光素酶报告基因试验,发现LGR4过表达可增强PEPCK启动子的活性,表明LGR4可能通过对PEPCK的调节来影响肝脏糖异生进而影响全身的胰岛素敏感性。另一方面,近年来,有关微量元素与能量代谢之间关系的研究越来越引起人们的关注。本研究还运用电感耦合等离子体质谱仪,测量肥胖人群血清中10种微量元素的浓度,以探讨肥胖如何影响血清中微量元素的含量,以及微量元素与机体代谢之间的关联。我们的研究发现肥胖患者的血清矾、铁、钴和锶的含量显著低于对照组(P<0.05),而血清铬、锰、铜和砷的含量则显著高于对照组(P<0.01);相关性分析显示,血清矾、铁、钴、硒和锶与体重指数、腰围、体脂比及其他代谢相关指标多呈负相关(空腹血糖、甘油三酯等),血清铬、锰和铜与上述指标多呈正相关(P<0.05),有力地证实了微量元素与机体代谢水平密切相关。综上所述,本研究为相关代谢性疾病的诊断以及靶向治疗研究提供了有意义的线索和参考。