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目的：利用戊四氮（PTZ）慢性点燃癫痫模型探讨orexin-A诱导的细胞外信号调节激酶(ERK1/2)激活对癫痫大鼠空间学习记忆和海马神经细胞增殖的影响。方法：取雄性Wistar大鼠68周龄，体重180220g,,随机分为3组：①对照组（NS+NS）:腹腔注射生理盐水，侧脑室注射生理盐水；②PTZ+NS：腹腔注射PTZ，侧脑室注射生理盐水；③PTZ+orexin-A（OXA）：腹腔注射PTZ，侧脑室注射orexin-A；④P TZ+U0126：腹腔注射PTZ，侧脑室注射ERK拮抗剂U0126；⑤PTZ+U0126+OXA:腹腔注射PTZ，侧脑室注射U0126和orexin-A；致痫组大鼠每日腹腔注射1%PTZ35mg/kg，连续30天，而对照组注射等量的生理盐水。完全点燃的标准按Racine分级标准连续3次获得IV级或以上的惊厥发作。通过Morris水迷宫实验检测各组大鼠空间学习记忆能力，HE染色观察海马形态结构变化，用免疫组化染色观察海马神经细胞的增殖变化。结果：1.Morris水迷宫实验：各组大鼠逃避潜伏期都相应的缩短。与对照组比较，癫痫组（PTZ+NS）大鼠的平均潜伏期明显延长（p<0.01），而所在平台象限的游泳时间缩短，以及穿越平台的次数显著减少（p<0.01）；然而侧脑室注射orexin-A能明显缩短癫痫大鼠的逃避潜伏期，延长所在象限的游泳时间，增加了穿越平台的次数（p<0.05）。然而侧脑室注射U0126能明显延长癫痫大鼠的逃避潜伏期，缩短所在象限的游泳时间，减少了穿越平台的次数（p<0.05）。尽管与PTZ+U0126组比较，PTZ+U0126+OXA组大鼠逃避潜伏期明显缩短，在原目标象限停留时间以及穿越原平台位置次数明显增加（p<0.05），但是与PTZ+OXA组比较时，大鼠逃避潜伏期反而延长，在原目标象限停留时间和穿越原平台位置次数均减少。2.HE染色显示慢性点燃癫痫大鼠海马区部分神经元核膜结构不清楚，细胞周围间质明显减少,细胞脱失明显，只见散在的神经元细胞结构完整。免疫组织化学荧光染色显示癫痫组大鼠海马区BrdU阳性细胞数较对照组明显增多（p<0.05）。侧脑室注射ERK1/2拮抗剂U0126能显著减少致痫大鼠海马区BrdU阳性细胞数，当应用orexin-A后BrdU阳性细胞数明显增多（p<0.05），但是BrdU阳性细胞数低于PTZ+OREXIN组。结论：（1）PTZ慢性点燃癫痫大鼠的空间学习记忆能力降低；（2）Orexin-A能改善癫痫大鼠的空间学习记忆功能；（3）ERK1/2拮抗剂U0126能进一步损害癫痫大鼠学习记忆能力，并部分抑制orexin-A改善癫痫大鼠功能的作用；（4）Orexin-A提高PTZ致痫大鼠学习记忆功能可能与促进海马区神经细胞增殖有关，其中ERK1/2途径的激活发挥重要的作用。