新型手性C2对称双磺酰四胺配体的合成及其钌(Ⅱ)/铑(Ⅲ)/铱(Ⅲ)配合物催化芳香酮不对称氢转移的研究

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手性芳香醇是非常重要的化工中间体,在医药、农药、香料等精细化工领域有着极其重要的应用,比如抗抑郁药物氟西汀、度洛西汀等的合成中间体(R)-3-氯-1-苯丙醇、(R)-3-(N,N-二甲基)胺基-1-苯丙醇和(S)-3-(N,N-二甲基)胺基-1-(2-噻吩)丙醇就是其中具有代表性的手性芳香醇中间体。  手性药物中间体因其立体构型的不同往往显示出不同甚至相反的药理活性,构型不同也会影响药物的毒副作用大小。基于这一认识,各国药物监督管理机构严格规定了临床准入的手性药物立体构型及其纯度,应用高纯度的无毒异构体。  获得单一构型手性芳香醇的途径有很多,不对称氢转移是其中颇具应用前景的方法之一。Noyori等人报道的手性磺酰胺类配体(TsDPEN)及其过渡金属配合物,催化前手性酮的不对称氢转移取得了突破性的成就。有关手性磺酰胺类配体的合成,及其过渡金属配合物催化芳香酮不对称氢转移的研究虽处于百家争鸣的阶段,但该类配体取代基的电子效应和位阻效应对于催化效果影响的探究仍很少。本论文通过合成五种手性双磺酰四胺配体,探究这两种效应对配体催化性能的影响,并通过实验筛选得到不对称氢转移的较优催化条件。这一研究对于今后手性配体结构优化以及不对称氢转移反应机制的探究具有很高的参考价值。  本论文以(1S,2S)-1,2-二苯基乙二胺、(1R,2R)-1,2-双(2-羟苯基)乙二胺为原料合成五种新型的C2对称手性双磺酰四胺配体,并通过旋光、HR-ESI-MS、EI-MS、1H NMR、13C NMR等实验手段进行结构表征,在异丙醇/氢氧化钾、甲酸/三乙胺和甲酸钠/水这三种不同的氢源体系中,将配体与[Ru(p-cymene) Cl2]2、[Cp*RhCl2]2、[Cp*IrCl2]2配位,原位催化芳香酮(包括西汀类药物中间体及其衍生物在内的11种芳香酮)的不对称氢转移反应,并探究了氢源体系、底物种类、配体种类、碱量、反应温度、反应时间、金属离子以及阳离子表面活性剂等对不对称氢转移催化效果的影响。  主要结论如下:  (1)以甲酸钠/水作为氢源体系的不对称氢转移显示出最佳的催化效果。在苯乙酮的不对称氢转移反应中,得到了最高99.8%的转化率和最高95.5%的对映选择性。  (2)底物取代基的电子效应和位阻效应不同,不对称氢转移反应给出的相应转化率和对映选择性高低不等。底物芳环上吸电子基取代比供电子基取代所给出的转化率和对映选择性均更高;侧链的位阻效应增大时,转化率和对映选择性均下降。  (3)在西汀类药物中间体的不对称氢转移反应中,观察到有明显的取代副反应(底物侧链部分-Cl、-NR2基团被取代为氢原子)发生。侧链基团的高亲核性是引起这种副反应的重要原因。本论文通过在侧链连接强吸电子基团(乙氧羰基),降低其亲核性,避免了副反应的发生。  (4)手性配体取代基的电子效应和位阻效应对不对称氢转移反应的催化效果有较复杂的影响。总体来讲,吸电子基比给电子基更有助于转化率和对映选择性的提高;位阻增大对于转化率和对映选择性均有负向影响。  此外,本实验还考察了反应温度、碱量、反应时间、金属离子、阳离子表面活性剂等对不对称氢转移的影响,得出在甲酸钠/水供氢体系中,最佳催化条件为:反应温度为60℃,碱量(甲酸钠)为10 mmol,反应时间11h,并添加定量的阳离子表面活性剂。
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