缺氧诱导因子1α(HIF1α)在调节机体氧的自稳中扮演着非常重要的角色。它可以调控70多个靶基因的表达,影响肿瘤细胞的生长、增殖、迁移、机体的血管生成及代谢调控等。孤儿核受体Nur77是核受体超家族中的一员,在诸多生理病理过程,包括正常细胞和肿瘤细胞的存活与凋亡,机体的免疫调节等起着重要作用。前期报道阐明Nur77可以通过抑制VHL蛋白介导的HIF1αa的泛素化及降解来促进肿瘤细胞的增殖与生存。因而寻找抑制Nur77介导的HIF1α表达的小分子配体是当今国际上研究的一个热点,对开发新型肿瘤治疗药物意义重大。本论文研究阐明了我们课题组发现的一个小分子化合物XS-170可以通过靶向Nur77诱导HIF1α的降解。体外实验表明,XS-170可以明显地抑制HIF1α的表达,且具有Nur77依赖性。在乳腺癌动物模型中进行给药实验发现,与对照组相比,XS-170可以明显地抑制乳腺肿瘤的生长,并伴有降解HIF1α及其靶蛋白VEGF的表达。相关机制研究发现XS-170促进了缺氧条件下Nur77的泛素化及降解,进一步研究发现XS-170在缺氧条件下可以促进Nur77与VHL蛋白的相互作用,暗示了通过VHL介导的泛素-蛋白酶体降解Nur77的可能性。综合上述数据,在缺氧条件下,XS-170可以通过结合Nur77,增强Nur77与VHL蛋白相互作用,促进Nur77的泛素化及降解,进而下调HIF1α的表达及作用。本研究不仅提高了我们对调控Nur77稳定性作用机理的认识,同时也揭示了XS-170有望成为通过降解HIF1α来治疗乳腺癌的新型药物分子。