Yin Yang 1(YY1)是一种体内组织中广泛表达、进化相对保守、具有多功能调控的GLI-Kruppel class蛋白质,人类YY1因子包括DNA结合领域的多种功能性领域,其蛋白由414个氨基酸组成,YY1可以通过调控其下游靶标基因的表达,在细胞增殖、分化、浸润、迁移等生理过程中发挥重要作用。近期研究发现,YY1在多种肿瘤细胞中高表达,可能与肿瘤的发生发展密切相关,YY1可以抑制抑癌基因p53的表达,从而促进肿瘤细胞的增殖。课题组前期研究发现YY1可以通过p53依赖与非依赖两种方式,调控参与肿瘤血管生成和细胞适应低氧的关键因子——HIF-1α,进而参与调控肿瘤的发生与发展过程。肿瘤细胞由于快速增殖使处于低氧的环境,为适应其所处的低氧环境,肿瘤细胞通过改变其代谢方式来满足其快速增殖所需的能量和物质需求,脂质作为能量的主要来源之一,脂质代谢是细胞重要的代谢途径,最近的研究表明其在肿瘤细胞增殖发展中发挥着重要作用,然而YY1是否参与到肿瘤细胞脂质代谢过程中仍待发现。本研究考察了低氧条件下YY1对肝癌细胞脂质代谢的影响,结果表明YY1在低氧条件下会促进肝癌细胞HepG2中脂质和甘油三酯的积累,说明YY1可能在低氧条件下对肿瘤细胞的脂质代谢过程发挥重要作用;通过对脂质代谢相关因子筛选发现,低氧条件下脂肪酸氧化过程中的两个关键酶——MCAD(Medium-chain acyl-CoA Dehydrogenase)和LCAD(Long-chain acyl-CoA Dehydrogenase)的表达量较常氧低,而YY1敲减会使其表达量回升,YY1的过表达则会抑制其表达;此外,YY1与MCAD,LCAD的双敲减会导致肝癌细胞中脂质与甘油三酯的积累,这说明YY1可能是通过抑制MCAD与LCAD的表达在肿瘤细胞脂质代谢过程发挥重要作用。为了进一步阐明YY1对肿瘤细胞脂质代谢调控的机制,我们对MCAD和LCAD上游调控因子PGC-1β进行了研究,结果显示:低氧条件下YY1可以抑制PGC-1β的表达,而YY1和PGC-1β的双重敲减可使MCAD和LCAD的表达降低,从而抑制由YY1敲减引起的脂质和甘油三酯的减少。有文献指出PGC-1β受低氧诱导因子(HIF-1α)的调控,在此基础上,我们研究了发现YY1可以通过非HIF途径来调控PGC-1β的表达。此外,利用生物信息学与Ch IP的方法,我们确定了YY1位于PGC-1β启动子区域的结合位点为chr5:149,109,300-149,109,650。使用双荧光素酶报告基因系统,我们发现YY1可以抑制PGC-1β报告基因活性,对YY1结合位点进行点突变后,抑制效果消失。综上所述,我们发现低氧条件下YY1作为肿瘤脂质代谢调控的关键因子,其可以通过直接结合到PGC-1β启动子区域来抑制其转录活性,进而抑制肿瘤细胞的脂肪酸β-氧化,从而促进肿瘤细胞增殖和发展。我们的研究不仅揭示了YY1新的生物学功能,而且解析了其参与肿瘤细胞脂质异常代谢的分子机制,为YY1参与肿瘤发生、发展过程提供了新证据,也为肿瘤的治疗提供了科学依据。