第一章急性脑梗死患者合并颅内未破裂动脉瘤的危险因素分析研究背景及目的:颅内动脉瘤(Intracrania aneurysm,IA)是由于颅内部分动脉管壁异样的膨出、扩张形成的,形状各异包括囊状、梭形或不规则。随着神经影像学技术的快速更新,越来越多的颅内未破裂动脉瘤被发现,虽然脑血管造影(Digital subtraction angiography,DSA)是诊断颅内动脉瘤的金标准,但是磁共振血管造影(Magnetic resonance angiography,MRA),特别是三维时间飞跃法磁共振血管成像(three dimensional time of flight magnetic resonance angiography,3D-TOF-MRA)具有与 DSA 造影类似的检出率,由于操作简单、没有创伤等优点,被认为是人群中颅内动脉瘤筛查的首要选择。颅内未破裂动脉瘤可在健康体检者或者其他中枢神经系统疾病的患者如急性脑梗死(Acute cerebral infaction,ACI)接受磁共振成像时被发现。虽然大多数颅内动脉瘤破裂的风险较低,临床多无特殊症状,然而少数动脉瘤破裂后引起的蛛网膜下腔出血却是致命的,其致死率高达30%-50%,因此关注颅内未破裂动脉瘤的筛查有积极的临床意义。关于颅内动脉瘤的自然发展史还不完全明确,目前针对急性脑梗死患者合并颅内未破裂动脉瘤的研究较少,一些小样本研究发现二者合并发病率在3.7%-6.6%之间,明显高于普通人群,其原因尚不清楚,推测是因为颅内未破裂动脉瘤与缺血性卒中患者有许多共同的危险因素。国内尚缺乏较大样本二者共病发生率以及危险因素的相关研究,因此本研究旨在通过对急性缺血性脑梗死患者合并未破裂动脉瘤基线资料的分析,回顾本中心近8年来收治的急性脑梗死患者与颅内动脉瘤共病率以及二者共病的危险因素。研究方法:本研究为回顾性横断面研究,连续纳入了 2009年1月至2017年8月在扬州大学附属医院确诊为急性脑梗死的住院患者。入组标准:①年龄20-90岁;②首次或再次卒中患者,本次发病前改良mRA评分(modified Rankin Score,mRS)≦1分;③患者在症状发生后24h内入院;④符合急性脑梗死诊断标准;⑤入院后72h内完成头颅MRI和3D-TOF-MRA检查;⑥患者基线资料齐全。排除标准:①既往有蛛网膜下腔出血者、脑外伤、颅内出血、感染、颅内占位病史;②合并全身其他脏器严重疾病或生命体征不稳定,不能及时完成磁共振检查;③梭形动脉瘤、夹层动脉瘤、假性动脉瘤、继发性动脉瘤。所有颅内未破裂动脉瘤的影像学诊断依据3D-TOF-MRA检查结果,如果入组病人在住院期间完成了 DSA脑血管造影,则以后者为准。根据3D-TOF-MRA或者DSA检查结果,将所有急性脑梗死患者分为2组,A组:急性脑梗死未合并颅内未破裂动脉瘤;B组:急性脑梗死合并颅内未破裂动脉瘤。同时完成人口学及脑血管病学危险因素等基线材料,包括年龄、性别、吸烟、饮酒、既往高血压病、糖尿病、高脂血症、冠心病、脑卒中病史。统计分析两组之间基线资料的差异、二者共病的可能危险因素。统计学方法:采用SPSS22.0进行整理和分析。计量资料以均数士标准差(c±s)形式表示,组间方差齐时,采用独立样本t检验进行分析,组间方差不齐时,采用校正自由度的t,检验;计数资料以频数(构成比)形式表示,组间比较采用卡方检验;动脉瘤及患者预后影响因素分析采用多因素logistic回归模型,P<0.05为差异有统计学意义。研究结果本研究最终符合纳入标准的急性脑梗死患者3641例,男性2188例(60.09%),女性1453 例(39.91%),平均年龄(68.15±11.42)岁。A 组共计 3404例(93.49%),B 组 237例(6.51%)。两组基线资料的单因素分析结果表明:性别、年龄、吸烟、高血压者的比例有显著性差别,其中B组女性(P=0.008),高龄(P<0.001),吸烟史(P=0.025),高血压(P=0.023)发生率高于A组。以颅内动脉瘤为因变量,把单因素分析中P<0.1的因素作为自变量(包括年龄、性别、吸烟、高血压、TOAST分型)纳入多因素logisti回归模型,结果表明:女性[优势比(odds ratio,OR)=1.691,95%可信区间(confidence interval,CI)1.249-2.290;P=0.001],即女性患颅内动脉瘤的危险性较男性高1.691倍;年龄[OR=1.023,95%CI 1.010-1.036,P<0.001],即年龄每增加10岁患颅内动脉瘤的危险性高1.023倍;吸烟[OR=1.942,,95%CI 1.413-2.670],即有吸烟史的急性脑梗死患者合并颅内动脉瘤的危险性高1.942倍;高血压[OR=1.539,95%CI 1.025-2.309,P=0.037],即急性脑梗死合并高血压者较无高血压者颅内动脉瘤的危险性高1.539倍。研究结论:急性脑梗死合并颅内未破裂动脉瘤共病率达6.51%,女性、年龄、吸烟、高血压是急性脑梗死合并颅内未破裂动脉瘤的危险因素。第二章合并颅内未破裂动脉瘤对急性脑梗死患者的早期预后的影响研究背景与目的:对于颅内动脉瘤的自然发展史并未完全了解,缺乏确切的方法辨别哪些颅内未破裂动脉瘤易发生破裂。有研究提出部分急性脑梗死事件发生后不久患者又出现蛛网膜下腔出血,是因为梗死区域的动脉瘤壁重塑引起血栓,在抗栓治疗后血栓的迁移,继发动脉瘤破裂导致蛛网膜下腔出血事件的发生,最终造成不良预后。急性脑梗死早期管理指南推荐静脉溶栓的时间窗为4.5h,2015年以来发表的大型临床研究确立了急性缺血性卒中(acute ischemic stroke,AIS)急诊血管内介入治疗的有效性,2018年AHA/ASA急性脑梗死早期管理指南予以积极推荐,被认为是患者最大获益的治疗方式之一。对于合并颅内未破裂动脉瘤的患者接受抗栓治疗和急性血管内介入治疗的安全性并没有统一定论,部分指南将颅内动脉瘤列为静脉溶栓的禁忌证,因为从理论上讲,静脉溶栓后会增加动脉瘤破裂出血的风险,所以综合溶栓治疗后的出血风险以及目前指南规定,大多数临床医师对于急性脑梗死合并颅内动脉瘤的患者采用非溶栓的保守治疗方法,包括抗血小板、抗凝治疗、强化降脂等措施。也有研究提出静脉溶栓治疗对伴有颅内未破裂动脉瘤的急性脑卒中的患者出血风险未见显著性增加。既往的研究多为小样本临床观察性研究,对于二者共病临床相互影响研究尚存在以下缺陷:(1)ACI患者合并颅内未破裂动脉瘤时急性期抗栓治疗,包括血管内介入治疗、静脉溶栓,抗凝和抗血小板治疗、强化降脂治疗是否增加颅内动脉瘤的破裂风险,影响患者的预后;(2)颅内未破裂动脉瘤是否影响ACI患者长期二级预防中缺血性和出血性卒中事件的发生率;(3)尚缺乏ACI患者的不同治疗方式对早期预后影响的临床随机对照研究。为此本研究的目的探讨合并颅内动脉瘤是否对急性缺血性脑卒中早期预后产生影响,并探讨影响早期预后的相关危险因素,为进一步临床研究提供依据。研究方法:连续收集了 2009年1月至2017年8月在扬州大学附属医院确诊为急性脑梗死的住院患者。入组标准:①年龄20-90岁;②首次或再次卒中患者,本次发病前mRS评分≦1分之内;③患者症状发生后24h内收住入院;④符合急性脑梗死的诊断标准;⑤收住入院后72h内完成头颅MRI或3D-TOF-MRA检查;⑥患者基线资料齐全。排除标准:①既往有蛛网膜下腔出血者、脑外伤、颅内出血、感染、颅内占位病史;②合并全身其他脏器严重疾病或生命体征不稳定,不能及时完成磁共振检查或者DSA脑血管造影;③动脉瘤形态学不符合入组标准(见后);④发病后7d内死亡或未完成发病3M的随访者视为脱落病例。用第一部分相同的方法完成患者头颅MRI,3D-TOF-MRA检查,由两名具有高级职称的MRI资质的医生完成颅内未破裂动脉瘤的影像诊断,如果入组病人进行DSA脑血管造影,则以后者为准。颅内未破裂动脉瘤的排除标准:①梭形动脉瘤;②继发性颅内动脉瘤;比如外伤性或真菌性等感染动脉瘤;③夹层动脉瘤;④发生于硬膜外的动脉瘤;⑤假性动脉瘤;⑥动脉瘤合并其他脑血管畸形。根据颅内动脉瘤大小分为≤3mm、3-5mm、5mm-7mm、mmm-10mm、≥10mmm,并统计颅内动脉瘤位置分布,ICA(颈内动脉)、ACOA(大脑前动脉ACA、前交通动脉ACoA)、MCA(大脑中动脉)、PCOA(大脑后动脉PCA、后交通动脉PCoA)、VB(椎基底动脉)。由神经内科医生依据TOAST标准分型分为大动脉粥样硬化型(LAA);小动脉闭塞型(SAA);心源性脑栓塞(CE);其他类型。患者入院后即刻进行基线美国国立卫生研究所卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)评分。通过门诊、电话、住院等方式随访患者卒中90天后的功能预后,以90天后的改良Rankin量表评分预估患者的情况,将所有随访到的患者进行分组,包括预后良好组(mRSO-2分)和预后不良组(mRS3-6分)。所有数据均采用SPSS22.0进行整理和分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差(s±s)形式表示,组间方差齐时,采用独立样本t检验进行分析,组间方差不齐时,采用校正自由度的t’检验;不符合正态分布的资料以中位数(四分位数间距)形式表示,组间比较采用Mann-Whitney U检验;计数资料以频数(构成比)形式表示,组间比较采用卡方检验;动脉瘤及患者预后影响因素分析采用多因素logistic回归模型。P<0.05为差异有统计学意义。研究结果:本研究最终符合纳入标准的颅内未破裂动脉瘤237例患者,根据动脉瘤位置分布:ICA(颈内动脉)、ACOA(大脑前动脉ACA、前交通动脉ACoA)、MCA(大脑中动脉)、PCOA(大脑后动脉PCA、后交通动脉PCoA)、VB(椎基底动脉),其中ICA184例(77.63%),ACOA22例(9.28%),MCA18 例(7.59%),PCOA11 例(4.64%),VB12 例(5.06%);根据动脉瘤的大小分为≤3mm、3-5mm、5mm-7mm、7mm-10mm、≥10mm.,分别有171例(72.16%),43例(18.41%),14例(5.91%),8例(3.37%),1例(0.43%);根据动脉瘤的个数分为单发动脉瘤和多发动脉瘤,分别有212例(89.45%),25例(10.55%)。在3917例急性脑梗死患者中3641例完成3M时的随访,总脱落276例,脱落率8.20%,预后良好2346例(64.43%),预后不良1295例(35.57%),预后良好与预后不良患者单因素分析比较表明,年龄(P=0.001),糖尿病(P=0.002),既往脑卒中(P<0.001),基线NIHSS评分(P<0.001)两组之间具有统计学意义。合并颅内动脉瘤的概率(P=0.967)在预后良好与预后不良组间没有统计学差异,颅内动脉瘤的位置、大小及个数以及治疗方式、TOAST分型与患者预后没有明显相关性。以急性脑梗死患者预后为变量,进一步Logistic回归分析后发现年龄[OR=1.009,95%CI 1.003-1.016,P=0.003],合并糖尿病[OR=1.235,95%CI 1.076-1.418,P=0.003],既往脑卒中病史[OR=1.544,95%CI 1.324-1.801,P<0.001],以及入院时 NIHSS 评分[OR=1.037,95%CI 1.020-1.054,P<0.001]与 ACI 合并颅内未破裂动脉瘤患者的不良转归具有显著相关性。研究结论:颅内动脉瘤的存在对于急性脑梗死患者的预后没有显著性的影响,包括动脉瘤的位置、大小以及不同的治疗方式。年龄、糖尿病、既往脑卒中病史及基线NIHSS评分是影响急性卒中患者早期预后的高危因素。