【摘 要】
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目的:以两亲性六臂星型PLGA-PEG嵌段共聚物与碳酸钙共同组成pH敏感性纳米粒,作为汉防己甲素（Tetrandrine,Tet）的经皮给药载体,再将其分散以于桃胶为基质的可溶性微针中,用于局部给药治疗类风湿性关节炎（Rheumatoid arthritis,RA）,促进药物的经皮吸收,增强药效。方法:采用N-环己基碳二亚胺缩合方法引入双端氨基PEG（H2N-PEG-NH2）,合成两亲性共聚物（6
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目的:以两亲性六臂星型PLGA-PEG嵌段共聚物与碳酸钙共同组成pH敏感性纳米粒,作为汉防己甲素（Tetrandrine,Tet）的经皮给药载体,再将其分散以于桃胶为基质的可溶性微针中,用于局部给药治疗类风湿性关节炎（Rheumatoid arthritis,RA）,促进药物的经皮吸收,增强药效。方法:采用N-环己基碳二亚胺缩合方法引入双端氨基PEG（H2N-PEG-NH2）,合成两亲性共聚物（6s-PLGA-PEG-NH2）。通过纳米沉淀法制备载Tet的纳米粒Tet-6s-NPs（CaCO3）。以单因素考察结合均匀设计试验优选制剂处方工艺。以桃胶为主要基质,采用浇铸法制备可溶性微针（Tet-6s-NPs（CaCO3）/GP-MNs）。对可溶性微针进行系统表征。通过TNF-α诱导滑膜成纤维（FLS）细胞构建炎症细胞模型,评价空白纳米粒和载药纳米粒的细胞毒性;利用流式细胞术和激光共聚焦显微镜考察FLS对纳米粒的摄取能力。采用透析法评价载Tet纳米粒的体外释放行为。以Franz扩散池法考察制剂的体外透皮行为。建立佐剂性关节炎（Adjuvant arthritis,AA）大鼠模型,综合评价载Tet纳米粒与可溶性微针相结合的新型经皮给药系统用以治疗AA的效果。结果:成功合成6s-PLGA-PEG-NH2。优选的制剂处方工艺为:丙酮与乙醇的体积比为3/2,水相与有机相的体积比2/3,药脂比为3/5。采用优选工艺制备的Tet-6s-NPs（CaCO3）的平均粒径为 120.10±0.25 nm,Zeta 电位为 10.30±0.25 mV,载药量为8.54±0.1%,包封率为83.5±0.2%。透射电镜下6s-NPs（CaCO3）呈球形或椭球形,分散均匀。制备的6s-NPs（CaCO3）/GP-MNs脱模后针型完整,呈金字塔状。微针具有足够的机械强度,穿刺深度约为450 μm,插入皮肤中约10 min内完全溶解;微针载药量1.53±0.34 μg/mg。室温密闭放置一个月,其载药量为1.52±0.21 μg/mg,载药量无显著变化（p＞0.05）。空白纳米载体对体外培养炎症FLS细胞模型均无明显的细胞毒性,Tet-6s-NPs（CaCO3）组的IC50值最小,为2.92±0.07（μM）,不含CaCO3的载药纳米载体组[Tet-6s-NPs（no CaCO3）]的IC50值为4.01±0.04（μM）,而以上载药纳米载体组的细胞毒性均显著强于游离药物组（p＜0.0001）。以香豆素6为荧光探针标记纳米粒,与6s-NPs（no CaCO3）组相比,6s-NPs（CaCO3）组经FLS细胞摄取的荧光强度显著增加（p＜0.0001）。在pH 5.5的释放介质中,Tet-6s-NPs（CaCO3）组经72 h的体外累积释放率显著高于Tet-6s-NPs（no CaCO3）组（p＜0.0001）。Tet的体外透皮速率大小顺序为Tet-6s-NPs（CaCO3）/GP-MNs（3.58± 0.18 μg·cm-2·h-1）＞Tet-6s-NPs（no CaCO3）/GP-MNs（2.93± 0.21 μg·cm-2·h-1）＞Tet-6s-NPs（CaCO3）（2.24±0.12 μg·cm-2·h-1）＞Tet-6s-NPs（no CaCO3）（1.85±0.12 μg.cm-2·h-1）＞Free Tet（0.80±0.05 μg.cm-2·h-1）。经微针辅助经皮给药后,药物经皮渗透性大幅提高,Tet-6s-NPs（CaCO3）/GP-MNs组药物10h的累积透皮量和体外透皮速率均显著高于无微针辅助给药组（p＜0.05）。与游离药物组相比,纳米载体组[Tet-6s-NPs（CaCO3）、Tet-6s-NPs（no CaCO3）]对大鼠AA模型的症状改善作用显著优于游离药组,而Tet-6s-NPs（CaCO3）/GP-MNs组的药效作用在各组中最强,表现为:更好地抑制AA大鼠的足趾肿胀程度,显著降低AA大鼠血清中的炎症因子,滑膜细胞炎性浸润减少,降低滑膜微血管密度（MVD）和血管内皮生长因子（VEGF）表达,显著降低非受体型酪氨酸激酶2（JAK2）、磷酸化非受体型酪氨酸激酶2（p-JAK2）、信号转导和转录激活因子3（STAT3）、磷酸化信号转导和转录激活因子3（p-STAT3）蛋白表达,可以抑制大鼠滑膜血管新生,减轻滑膜炎症,并有效调节免疫功能,发挥治疗作用。结论:成功构建基于6s-PLGA-PEG-NH2的新型pH响应型释药经皮给药载体,与以桃胶为主要基质的可溶性微针联用,显著提高了 Tet的经皮递送效率,增强了对AA大鼠模型的治疗效果。
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