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研究背景和目的随着生活水平的提高,2型糖尿病(T2DM)和高尿酸血症(HUA)这两种代谢性疾病发病率均逐年升高。且T2DM和HUA两种疾病互为危险因素,严重危害了人类的健康。目前临床上虽有多种的降糖药物可供选择,但部分患者仍无法达到理想的血糖控制,并且这些药物无明确的直接降低尿酸的作用。钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂达格列净是一种耐受性良好的口服降糖药,其通过抑制肾近端小管S1段的SGLT2,减少肾脏对葡萄糖的重吸收,增加尿葡萄糖的排泄,从而降低血糖。此外,SGLT2抑制剂还能降低血尿酸并增加尿酸的排泄率,可能原因是尿液中葡萄糖水平增加,尿中D-葡萄糖抑制肾小管上皮细胞的葡萄糖转运蛋白9(GLUT9),减少对尿酸的重吸收,使尿酸排泄增加,进而降低血尿酸水平。苯溴马隆是临床常用的促尿酸排泄药物,其通过抑制近端肾小管的尿酸盐转运子1(URAT1)和GLUT9功能,增加尿酸的排泄而使患者血尿酸降低。目前关于SGLT2抑制剂治疗T2DM合并HUA患者的研究较少。本研究通过与苯溴马隆和常规降糖治疗相比,评价达格列净对2型糖尿病合并高尿酸血症患者血糖和尿酸的影响,并评估其在临床上应用的安全性,旨在为临床的治疗提供参考。方法1.研究对象和研究方案1.1研究对象 选取2017年8月至2019年6月于我院内分泌科就诊的2型糖尿病合并高尿酸血症患者75例,其中男性67例,占89.3%,女性8例,占10.7%。随机分为原有方案组(Con组)、苯溴马隆组(Ben组)、达格列净组(Dap组)三组,其中Con组25例,平均年龄(55.2±12.0)岁;Ben组24例,因失仿脱落1例,最终有23例完成试验,平均年龄(51.5±11.5)岁;Dap组26例,因药物不良反应脱落2例,最终有24例完成试验,平均年龄(52.4±12.2)岁。1.2研究方案 所有研究对象均给予低嘌呤、糖尿病饮食,Con组维持原有降糖方案,Ben组在原有降糖方案基础上加用苯溴马隆胶囊50mg 口服1次/日,Dap组在原有降糖方案基础上加用达格列净片10mg 口服1次/日。所有患者每周电话随访1次,如果痛风发作加用秋水仙碱或非甾体类抗炎药等对症处理,如果出现其他不能耐受的不良反应则减量药物或者停用。2.研究方法2.1检测指标 研究对象于治疗前、治疗12周后检测以下指标,包括体重、空腹血糖(FPG)、餐后2h血糖(2hPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、血肌酐(SCr)、血尿酸(SUA)、24小时尿肌酐(24hUcr)、24小时尿尿酸(24hUUA)。并计算体质指数(BMI)、尿尿酸排泄率(UEua)和尿酸排泄分数(FEua)。同时记录不良反应。2.2不良反应判断 根据药物说明书记录用药期间出现的低血糖、肝肾功能损害、低血压、生殖器感染、膀胱癌、痛风发作、胃肠不适感、过敏等不良反应。2.3统计学方法 采用SPSS20.0软件进行统计学分析,计量资料以均数±标准差(x±s)表示,多组间比较采用单因素方差分析,组内治疗前后资料比较采用配对样本t检验;计数资料以n(%)表示,组间比较采用χ2检验。SUA降低值与其他指标的相关性分析用Spearman法。以P<0.05为差异有统计学意义。结果1.三组间基线特征比较三组研究对象男女比例分别为22/3、22/1、21/3,三组研究对象的年龄、身高、体重、BMI、SUA、24hUUA、24hUcr、UEua、FEua、FPG、2hPG、HbA1c差异无统计学意义(P>0.05);三组间SCr差异有统计学意义(P<0.05),其中Ben组SCr高于Dap组和Con组(P<0.05),Con组和Dap组差异无统计学意义(P>0.05)。2.三组治疗前后体重相关指标的比较与治疗前相比,Con组体重、BMI分别下降(0.3±4.3)kg、(0.1±1.4)kg/m2,(P>0.05);Ben组体重、BMI分别下降(0.3±2.8)kg、(0.1±0.9)kg/m2,(P>0.05);Dap组体重、BMI分别下降(3.3±4.0)kg、(1.1±1.3)kg/m2,(P<0.05)。治疗后,三组间体重、BMI差异无统计学意义(P>0.05)。3.三组治疗前后尿酸相关指标的比较与治疗前相比,Con组SUA下降(49.33±89.32)umol/1(P<0.05),24hUUA下降(264.51±2378.91)umol/d、UEua下降(206.79±2081.95)umol·d-1·(1.73mi2)-1、FEua增加(1.15±2.65)%(P>0.05);Ben组SUA下降(170.70±110.07)umol/l(P<0.05),24hUUA、UEua、FEua分别增加(713.02±1284.88)umol/d、(617.76±1095.65)umol·d-1·(1.73m2)-1、(8.09±6.31)%(P<0.05);Dap组SUA下降(138.79±94.99)umol/l(占基线值的28%,相当于Ben组SUA下降值的81%)、FEua增加(3.15±3.04)%(P<0.05),24hUUA、UEua分别下降(188.53±1379.99)umol/d、(174.42±1117.87)umol·d-1·(1.73m2)-1(P>0.05)。治疗后,三组间24hUUA、UEua差异无统计学意义(P>0.05);与Con组相比,Ben组和Dap组SUA差异有统计学意义(P<0.05),Ben组和Dap组间SUA差异无统计学意义(P>0.05);与Ben组相比,Con组和Dap组FEua差异有统计学意义(P<0.05),Con组和Dap组间FEua差异无统计学意义(P>0.05)。4.三组治疗前后血糖相关指标的比较与治疗前相比,Con组FPG、2hPG、HbAlc分别增加(0.01±2.41)mmol/l、(0.02±4.58)mmol/l、(0.27±0.69)%(P>0.05);Ben组FPG、HbAlc分别下降(0.76±2.86)mmol/l、(0.11±1.31)%(P>0.05),2hPG增加(2.08±3.15)(P<0.05);Dap组FPG、2hPG、HbA1c分别下降(1.83±2.76)mmol/l、(3.84±2.89)mmol/l、(1.06±1.65)%P<0.05)。治疗后,三组间FPG、HbA1c差异无统计学意义(P>0.05);与Con组和Ben组相比,Dap组2hPG差异有统计学意义(P<0.05),Con组和Ben组间2hPG差异无统计学意义(P>0.05)。5.相关性分析SUA降低值与FEua降低值呈负相关关系,且差异有统计学意义(r=-0.699,P<0.05);此外,SUA降低值与24hUUA、UEua降低值呈负相关关系,与体重、BMI、FPG、2hPG、HbA1c降低值呈正相关关系(r=-0.241、-0.252、0.085、0.090、0.178、0.124、0.196,P>0.05),差异均无统计学意义。6.安全性评价Con组恶心不适2例;Ben组痛风发作1例;Dap组血尿1例、皮肤瘙痒1例。三组间比较差异均无统计学意义(χ2=0.31,P>0.05)。结论1.在原有降糖药物不变的情况下,加用达格列净可有效降低2型糖尿病伴高尿酸血症患者的空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白和体重,其降糖和减重效果优于苯溴马隆组和原有方案组。2.达格列净能降低2型糖尿病伴高尿酸血症患者血尿酸水平的28%,其效果相当于苯溴马隆的81%,且其作用机制可能与促进尿酸排泄有关。3.在评估肾脏排泄尿酸作用的指标中,尿酸排泄分数较24小时尿尿酸和尿尿酸排泄率更可靠、准确。