阿尔茨海默病(AD)是严重威胁老年人健康的神经退行性疾病,AD的发生、发展涉及多种发病因素,机制复杂,多靶标药物已成为AD治疗药物研发的热点领域。针对AD病因中的β-淀粉样蛋白肽(Aβ)沉积、金属离子(Cu2+、Zn2+、Fe3+)水平失调和氧化应激之间互相关联,互相影响的特点。本文采用药效团融合策略,以乙烯基为连接链,将Aβ聚集检测剂硫黄素-T的苯并噻唑片段与金属离子螯合剂去铁酮的3-羟基-4-吡啶酮结构进行连接,设计、合成了一系列2-芳杂环乙烯基-5-羟基-4-吡喃酮类多靶点化合物。体外活性测试显示,绝大部分目标分子显示出优良的Aβ聚集抑制活性、抗氧化活性和金属离子螯合能力。进一步活性测试表明,代表性化合物1-44和1-52不仅拥有优秀的多靶点活性,而且毒理学特性优良,具有良好的开发前景。基于对H3受体拮抗剂的药效团模型的理解,论文在保留5-羟基-4-吡喃酮乙烯基骨架的基础上,将苯氧丙胺片段(拮抗H3R药效团)引入其中,并且对5-羟基-4-吡喃酮片段以及末端胺基进行较为系统的结构修饰,获得18个2-苯乙烯基-5-羟基-4-吡喃酮类化合物。活性测试结果表明,大部分化合物具有优秀的H3受体拮抗活性、优良的Aβ聚集抑制和抗氧化活性,以及良好的金属离子螯合作用,值得进一步研究。