半富马酸喹硫平(化学名：11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓半富马酸盐)是由英国Zeneca公司开发的一种非典型抗精神病药物,其疗效好,在临床上获得了广泛的应用。目前的生产工艺存在起始原料成本较高；采用了环境不友好物质氯甲酸苯酯,且原子利用率低；环合过程使用了大大过量的多聚磷酸等缺点,因此开展半富马酸喹硫平合成工艺改进的研究具有重要意义。本文在文献综述的基础上,改进了半富马酸喹硫平的合成工艺,即以邻硝基苯胺为原料,经重氮化,硫醚化-还原“一锅法”得到2,2’-二氨基二苯硫醚,再经成盐、乙酰化、单重氮化、脱氮、中和得到2-氨基二苯硫醚,然后与三光气反应得到2-异氰酸基二苯硫醚,接着经环合、三氯氧磷氯化、与N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪缩合得到喹硫平,最后与富马酸成盐得到半富马酸盐,总收率为33.6%(以邻硝基苯胺计)。具体工艺条件如下：(1)以邻硝基苯胺为原料,在5-10℃条件下与亚硝酸钠、盐酸进行重氮化反应,接着与硫化钠进行硫醚化-还原“一锅法”反应,即首先在45～50℃条件下进行硫醚化反应4h,然后升温至80℃还原反应4h得到2,2’-二氨基二苯硫醚；接着在30℃下分别与等摩尔的盐酸反应1.5h成盐、与乙酸酐反应1.5h形成酰胺,然后在5-10℃条件下与亚硝酸钠、盐酸进行重氮化反应；最后在乙醇作为还原剂、50～55℃条件下进行脱氮反应2h,氢氧化钠溶液中和后得到2-氨基二苯硫醚,以上几步反应总收率为55.6%。(2)在甲苯作为溶剂、60℃条件下,将2-氨基二苯硫醚的甲苯溶液滴加到三光气的甲苯溶液中,反应2h后得到了2-异氰酸基二苯硫醚,较合适的原料摩尔比为2-氨基二苯硫醚：三光气=1：0.37；接着在100℃、多聚磷酸与S-强酸的混合酸作为催化剂的条件下进行环合反应5h得到了关键中间体10-H-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-酮,较合适的原料质量比为2-异氰酸基二苯硫醚：多聚磷酸：S-强酸=2：8：1,两步反应总收率为88.1%。与不添加S-强酸的原工艺相比,多聚磷酸用量减少了70%。(3)首先在100℃条件下将氯代二甘醇滴加到哌嗪盐酸盐溶液中,反应3h制得N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪,较合适的原料摩尔比为哌嗪：氯代二甘醇=1.5：1；接着10-H-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-酮与三氯氧磷在105℃条件下反应4h得到11-氯二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓,较合适的原料摩尔比为10-H-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-酮：三氯氧磷=1：6；然后与N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪在100℃、NaI作为催化剂的条件下缩合反应8h得到了喹硫平,收率为76.8%(以10-H-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-酮计)；最后在无水乙醇作为溶剂、80℃条件下与富马酸反应1h得到了半富马酸喹硫平,较合适的原料摩尔比为喹硫平：富马酸=2：1,收率为89.4%。目标产物和相关关键中间体经1H-NMR、13C-NMR、MS、IR等方法检测,证明了结构的正确性。本论文对半富马酸喹硫平的合成工艺进行了如下新的改进：(1)设计了以邻硝基苯胺为起始原料,经过重氮化、硫醚化-还原“一锅法”、成盐、酰化、单重氮化、脱氮、中和反应合成了2-氨基二苯硫醚,避免了采用气味大、成本高的起始原料硫酚,简化了工艺操作。(2)在环合反应中,引入了高效催化剂S-强酸,使多聚磷酸的用量降低了70%,节约了成本,减少了排放。