本论文应用分子动力学模拟和自由能分析的方法分别研究了FKBP12蛋白和一组抑制剂,MDM2蛋白和一组抑制剂,scFv和两个抑制剂,HIV-1病毒的蛋白酶和IDV以及GRL-98065两个抑制剂的结合模式,并分析了几个残基变异对蛋白酶结合抑制剂的影响。分子动力学模拟说明了水通道蛋白AQPZ中的选择区(SF)残基质子态对蛋白功能的影响和门控机制。FKBP12(FK506-binding proteins-12)是一种具有神经保护和促神经再生作用的蛋白。本文中采用分子动力学模拟取样,运用MM-GBSA方法计算了FKBP12和3个抑制剂(GPI-1046、308和107)的绝对结合自由能,GPI-1046的结合能最小,308小于107的结合能。通过能量分解的方法考察了FKBP12蛋白的主要残基与抑制剂之间的相互作用和识别。计算结果说明3个抑制剂具有相似的结合模式,计算结果和实验结果吻合。为了说明V82A和L90M变异对PR和IDV复合物的影响,我们进行了5.5 ns的MD模拟。用MM-PBSA方法计算了体系的结合自由能,计算结果和实验结果一致。分解自由能为不同能量项说明,这两个变异引起熵的贡献的变化大于焓的贡献的变化。分解自由能到每个残基说明Wild、V82A和L90M具有相似的结合模式,结合能的贡献主要来源于A28/A28’, I50/I50’和I84/I84’这六个残基组,详细分析了Wild和IDV的结合模式,对比分析了V82A和L90M变异引起结合模式的细小变化。V82A变异引起结合模式的变化是由于变异后位阻减小导致的。L90M变异引起D25和L90间的作用增强并引起结合模式的细小变化。单基因变异I50V,V82A和I84V被认为是作为HIV - 1蛋白酶耐药性的关键残基变异。使用MM -PBSA方法计算的抑制剂GRL- 98065和PR的绝对结合自由能的顺序与实验结果非常吻合。焓和熵平衡的分析,解释了I50V和V82A变异拥有比野生型(WT)高的熵的贡献。减少的范德华能解释了GRL- 98065在I84V变异中的耐药性。GRL-98065和单个蛋白残基的结合自由能的计算说明了抑制剂结合蛋白的结合机制和耐药的机制。我们的研究结果表明I50V和V82A比I84V有较大的结构变化相对于野生型的蛋白。用一个非肽类的小分子的抑制剂阻止MDM2蛋白和p53蛋白的相互作用是一个新的有希望的抗癌药物设计的设计方向。我们采用分子动力学模拟研究了6个非肽小分子抑制剂和MDM2蛋白的结合。MM-PBSA方法计算的绝对结合自由能与实验确定的非常一致。研究表明,范德华能量是结合抑制剂的最大的结合能成分,这表明对这些抑制剂结合MDM2蛋白主要是形状的互补。量子力学和结合自由能计算表明了B组抑制剂是更有可能的构像。抑制剂和单个残基的自由能计算可以说明蛋白的结合模式。研究表明,G1、G2和G3基团模拟了p53蛋白的Phe19、Trp23和Leu26残基在p53和MDM2蛋白的相互作用中,但G4基团的结合模式,不同于最初的设计策略,不能模拟p53蛋白的Leu22残基。分子动力学模拟和自由能计算研究单链抗体(scFv)如何结合甲基苯丙胺(METH)和安非他明(AMP)。对scFv:METH和scFv:AMP两个复合物的均方根偏差、距离分析和平均结构进行了比较。这些结果表明,scFv:AMP并没有改变抗体的结合腔。结合自由能scFv:AMP复合物的结合自由能比scFv:METH的要小,这是和实验不一致的。然而,scFv:AMP- WAT复合物的自由能,METH中的甲基组是由水分子取代,比scFv:METH复合物的要大,这是与实验一致。单个残基的自由能表明,两个残基(Tyr175和Tyr177)与MEHT的相互作用是非常小的。对于Glu114残基的静电作用是更有利的在scFv:METH复合物中比scFv:AMP复合物中。水通道蛋白(AQPZ)是一种四聚体蛋白,它存在于大肠杆菌的细胞膜水通道中。选择性过滤区域(SF)的组氨酸残基(His174)对于水的运输有着重要的作用。在这项工作中,我们进行平衡分子动力学(MD)模拟,说明在两种不同的质子化状态174残基(Hsd的和Hse)对门控机制的影响。我们计算了孔径的半径随模拟时间的变化。我们执行了操控分子动力学模拟计算自由能谱,即一个水分子通过SF区域的平均力的势(PMF)。我们利用量子力学理论计算出SF区域和一个水分子的结合能。Arg189和Hsd174侧链之间形成氢键在AQPZ的选择性中起到了重要作用。孔径的半径、氢键分析和自由能计算表明Hsd的自由能超过Hse。